男性肥胖相关性腺功能减退症是什么？

　　2型糖尿病和肥胖症已经成为全球大流行疾病。肥胖是胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停等多种心血管疾病危险因素的核心。已有可研究显示，男性肥胖患者，常伴随性腺轴功能减退症，睾酮水平明显降低。睾酮可促进蛋白质合成，增加男性活动能力。睾酮不足，会对糖、蛋白质和脂肪的代谢产生不良影响。多项流行病学调查研究显示，男性睾酮水平降低的人群，将来发生2型糖尿病的风险显著增加。因前列腺癌治疗而降低睾酮的治疗，会明显增加胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。目前，对于男性肥胖伴发的性腺轴功能减退症（MOSH），尚缺乏足够的重视。本文围绕疾病的发生率、发病机制以及治疗措施进行讨论。
　　疾病定义：
　　人体的下丘脑-垂体-睾丸轴功能，受到很多因素的精密调控。肥胖男性的睾酮水平明显降低，促性腺激素（FSH和LH）水平正常或轻度降低，除外下丘脑垂体占位性病变以及其他影响性腺轴功能的慢性疾病，可考虑MOSH的诊断。MOSH常有睾酮缺乏相关的临床表现，如勃起功能障碍、性欲减退、乏力、记忆力降低、情绪低落、骨量减少/骨质疏松以及腹部脂肪增多。睾酮水平降低和临床表现之间的关系比较模糊。一项以社区居民为对象的研究（对象为40-79岁中老年男性）显示，血总睾酮<8nmol/L和性欲降低有关，睾酮<8.5nmol/L可引起勃起功能障碍，睾酮 < 11 nmol/L和晨勃次数减少有关，睾酮< 13 nmol/L可能引起机体活力降低。因此，在临床中以睾酮水平 <8nmol/L或游离睾酮 <220pmol/L 作为诊断MOSH的标准。促性腺激素水平可以偏低或者正常。
　　MOSH的发生率和肥胖的严重程度相关。越是肥胖的人群，性腺轴功能减退症的发生率越高。在BMI超过30kg/m2的人群中， 性腺功能减退症的发生率为40-50％；北京协和医院内分泌科的一项横断面研究显示，睾酮水平和体重、腰围呈负相关性。在腰围≥2500px的患者中，睾酮水平≤10nmol/L的发生率为85.7％。
　　根据目前对此疾病的认识，MOSH的诊断包括以下要点：
　　（1）男性BMI > 30 kg/m2；
　　（2） 有性腺功能减退症的症状，包括性功能异常、男性乳房发育、阵发潮热、乏力、情绪低落等；
　　（3）在性激素结合球蛋白正常的情况下，重复测定两次，血总睾酮水平均小于8nmol/L；
　　（4）促性腺激素FSH和LH水平降低或降低；
　　（5）除外其他导致性腺功能减退症的系统性疾病；
　　发病机制：
　　下丘脑-垂体-睾丸轴的功能，受到多种因素的精密调控。下丘脑通过分泌GnRH，调控垂体分泌促性腺激素（FSH和LH），进而促进睾丸产生雄激素和精子。睾丸通过多条途径负反馈调节下丘脑GnRH的分泌功能。首先，睾丸内的支持细胞（又称为Sertoli细胞），通过分泌抑制素（inhibin）而负反馈抑制下丘脑GnRH的分泌。其次，睾丸间质细胞（又称为Leydig细胞）分泌的睾酮，通过外周脂肪组织的芳香化酶作用，转化为雌二醇。雌二醇可负反馈抑制下丘脑分泌GnRH。很多因素可影响性腺轴的功能，例如，急性炎症状态、营养不良或极度消瘦，都可引起下丘脑GnRH分泌减少而导致睾丸产生雄激素水平明显降低。
　　肥胖患者体内有大量的脂肪组织。芳香化酶主要在脂肪组织中表达。它能把睾酮转变成雌二醇，导致底物（睾酮）减少和雌二醇水平增加。过高浓度的雌二醇，负反馈抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH和LH的分泌，导致睾丸产生的雄激素减少。过高的雌二醇水平，还会引起男性乳房发育。
　　肥胖相关的其他因素，比如缺氧（睡眠呼吸暂停）、血糖升高、慢性炎症因子水平升高，可能也会抑制下丘脑GnRH的分泌。研究显示，血糖明显升高的2型糖尿病患者，LH分泌的脉冲频率减少，这会导致睾丸分泌睾酮降低。
　　疾病治疗：
　　MOSH的发病机制提示，减轻体重可能是治疗MOSH最佳方案。已有的研究显示，无论通过低热卡的饮食控制，还是通过胃肠道减肥手术，只要体重有明显降低，患者的促性腺激素水平会升高，睾酮水平也会随之升高。此外，芳香化酶抑制剂，能够阻断外周组织中睾酮向雌二醇的转化。肥胖患者应用药物后，雌二醇水平降低，雌二醇对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，导致垂体分泌FSH和LH增多，进而促进睾丸产生更多的雄激素和精子。
　　最近一项荟萃分析（n=479，观察时间超过28周）结果显示，通过不同方式减轻体重，都可升高睾酮水平。低热卡限制饮食，使得体重平均降低 9.8±4.5％；胃肠道手术，使体重平均降低32±5.4 ％。限制饮食组的总睾酮水平升高 2.9（95％ CI 1.7-4.0）nmol/L，而胃肠道手术组的患者，血总睾酮水平升高 8.7（95％CI  6.5-10.9）nmol/L。接受胃肠道手术减肥的患者进一步亚组分析显示，胆胰分流术（胃肠道改道，可引起营养不良，减肥作用更强）和胃束带手术患者，睾酮分别升高11.6 （95％ CI 7.1C16.0）和6.1 （2.4C9.8） nmol/l（P < 0.0001）。进一步的meta分析显示，患者的年龄较小、术前体重更重、术后BMI降低幅度越大，是手术后睾酮水平升高的有利预测指标。
　　手术后，血雌二醇水平较术前下降8.9 （95％ CI 15.2 - 2.5） pmol/L （P<0.0001< span="">）。 促性腺激素水平明显升高。FSH升高1.8 （95％CI 1.3 C2.3） U/L，LH升高1.3 （95％CI 0.8C1.8） U/L。综合上述结果提示，减肥手术后，随着体重降低，雌二醇水平降低，促性腺激素可明显升高；体重下降幅度越大，睾酮升高幅度越多。
　　芳香化酶抑制剂是另一个阻断MOSH疾病发生的药物。一项研究纳入12例肥胖患者，BMI 45.7±3.0 kg/m2。应用芳香化酶抑制剂（来曲唑）治疗6个月（用药方案，每周一次，每次2.5mg）： 雌二醇从 123±11 pmol/L 降低到 57±7pmol/L，LH从4.4±0.6 U/L增加到11.1±1.5， FSH从4.8±0.8增加到 12.1 ± 1.5 U/L， 血总睾酮水平从5.9±0.5增加到 19.6±1.4nmol/L。 其他类似的研究还提示，芳香化酶抑制剂，通过升高促性腺激素水平，可提高精子生成数量。以上临床试验结果和我们的临床用药经验提示，芳香化酶抑制剂能够明显升高睾酮水平。但长期用药能否给肥胖患者带来更多的物质代谢获益、以及对骨骼方面的不良影响，尚不明确。