慢性鼻-鼻窦炎的规范化治疗

　　慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是鼻科临床的常见多发病，也是长期诊疗研究所关注的焦点问题，由于病因学和发病机理研究尚不十分清晰，在诊断概念、分型及选择治疗方案等诸多方面国内外多存有争议。该病已成为影响人们健康问题的主要疾病之一，对患者的生活质量造成严重的负面影响，并导致巨大的医疗费用支出，给社会经济带来沉重的负担。因而CRS的规范治疗，合理用药越来越受到重视，只有在规范的药物治疗无效或出现并发症的情况下才考虑手术治疗。
　　慢性鼻-鼻窦炎是指鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症，鼻部症状持续超过12周，症状未完全缓解甚至加重。
　　一、病因：
　　CRS的病因主要有：1、解剖结构异常：鼻中隔偏曲、中鼻甲反转、中鼻甲气化、钩突肥大气化等解剖结构的发育异常造成鼻窦通道的引流障碍。2、细菌感染：病原微生物的入侵。3、细菌生物膜：细菌生物膜(bacterial biofilms)是指细菌在不利于其生长的环境下通过自身产生的胞外多糖被膜多聚物相互粘连形成的细菌群落，黏附于无生命物体或活体表面。99％ 的细菌以生物膜的形式存在，人类的感染疾病，65％涉及细菌生物膜 。生物膜一旦形成，即对抗生素产生极强的抵抗力，并通过间断性地释放出浮游菌而导致鼻窦炎的间歇性发作。4、细菌超抗原：抗菌素的不规范使用造成细菌的超抗原性。5、免疫异常：机体的免疫异常造成鼻窦粘膜粘液分泌的异常影响窦内粘膜纤毛运动的障碍。6、上颌骨、筛骨的骨炎等致病因素。
　　二、鼻窦炎病理生理：
　　2.1、人体的粘液纤毛清除系统主要分布在：1、传导性气道：鼻腔后2/3、鼻窦、鼻咽、气管、支气管、细支气管的粘膜。2、中耳咽鼓管的粘膜
　　2.2、粘液纤毛清除系统的组成：粘液纤毛清除系统主要由杯状细胞、浆液腺细胞及纤毛细胞组成，杯状细胞及浆液腺细胞―形成粘液毯。每天生成1-2升粘液，按比1:3的厚度比分别形成粘液层和浆液层：粘液层（厚2μm）：内含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫杀菌作用，覆盖纤毛上皮游离面，润滑、保护上皮。浆液层（厚6μm）：提供纤毛有效摆动空间，内含最小化糖蛋白，保证液体流动性。纤毛细胞――运输粘液毯
　　2.3、 粘液毯的作用：主要有运输、屏障、免疫、湿润等四大功能。
　　1、运输――通过一定的频率被转运和清除，不利于病原菌的生长与繁殖，防止了感染的发生；
　　2、屏障――防止上皮脱水、离子失衡、毒性物质穿透；
　　3、免疫――具有分泌型免疫球蛋白A、补体系统、干扰素、溶菌酶等免疫活性物质，对各种抗原起免疫作用；
　　4、  湿润――使粘膜经常保持湿润，对吸入气体起到加温、湿化的作用。
　　2.4纤毛细胞运输粘液毯的功能：纤毛顶端触及粘液层，每秒16次协调一致（方向、频率）的摆动，平均清除速率为6mm/min，每20分钟更新一次粘液毯。鼻腔鼻窦粘液纤毛清除方向：鼻窦：朝窦口方向，鼻腔：朝咽部方向。咳出或咽下被清除的粘液毯。
　　2.5鼻窦炎的病理生理与3个因素有关：1、窦口通畅程度；2、纤毛功能；3、黏液分泌功能。任何单个或多个因素发生改变都将导致鼻窦炎发生 。
　　1、窦口不通畅妨碍鼻窦引流，使鼻窦分泌的黏液滞留于窦腔，成为细菌生长的最好载体。鼻窦内感染进一步加重，鼻窦黏膜持续性肿胀反过来加剧了鼻窦口阻塞。
　　2、鼻窦内分泌物滞留、黏膜肿胀和低氧张力损伤了黏液纤毛的清除功能。纤毛功能障碍主要表现为纤毛摆动力量减弱、频率减慢，最常见原因是黏膜感染或炎症对纤毛的直接损害。
　　3、黏液成分异常也影响纤毛摆动的力量和频率，黏液成分异常也是黏膜感染或炎症的直接结果。
　　4、嗜酸粒细胞炎症引起的组织水肿导致鼻窦口阻塞，上皮损伤导致黏液纤毛清除功能受损，使分泌物潴留，为细菌定植创造了适宜的环境，从而继发细菌感染或使原有的感染经久不愈 。细菌存在于鼻腔鼻窦局部病理生理的恶性循环中，因此，消灭和驱除细菌是鼻窦炎治疗的重要一环。
　　鼻腔鼻窦炎症反应的结果：导致鼻腔鼻窦的通气和引流障碍、粘液纤毛清除功能破坏和病原微生物的侵入，由于病原微生物的入侵更加重了通气和引流障碍，进一步破坏粘液纤毛清除功能，如此形成了恶性循环。可导致窦口鼻道复合体阻塞，当窦口阻塞后常易合并病原微生物感染，同时粘液纤毛清除功能发生病理性改变，如此造成窦腔内环境异常，表现为：窦内氧张力下降，造成窦腔内低氧环境；分泌物潴留；分泌物性状改变，PH值改变，蛋白质和葡萄糖水平增高，粘稠度上升。
　　三、慢性鼻-鼻窦炎规范化治疗的原则：
　　1、消除病原微生物：恢复通气和引流；2、恢复受损的粘液纤毛清除系统结构与功能：粘液排出顺畅；3、恢复分泌物流变学与恢复正常的粘膜性质的病理学变化：恢复表面酸碱度。
　　四、慢性鼻-鼻窦炎的规范化治疗的措施：
　　CRS的规范化治疗包括：1、抗菌治疗；2、抗炎治疗；3、恢复粘液纤毛清除系统的治疗；4、抗变态反应治疗；5、减充血剂；6、中草药7、鼻腔盥洗。
　　4.1、 慢性鼻-鼻窦炎的抗菌治疗： 细菌生物膜致病可能的机制包括生物膜本身和间断释放浮游菌。就生物膜生活循环而言，一方面细菌有上述原因导致耐药，另一方面间断释放的细菌不断作用，产生黏膜持续炎症，因此，抗炎显得尤为重要，同时，还要选择能够穿透生物膜的抗生素，同时消灭生物膜内的细菌和浮游菌，这就是使用抗生素的依据之一。
　　抗生素在CRS治疗中的地位：对CRS的治疗应包括药物治疗和手术治疗，药物治疗是CRS的治疗基础，治疗核心是消除黏膜炎症，恢复纤毛功能。CRS的病因目前还未完全阐明，细菌在CRS中的直接致病作用亦证据不足，相对于急性鼻窦炎来说，抗生素对CRS的疗效很难判定，但 临床实践中，抗生素治疗仍然是治疗的主要措施之一。
　　大环内酯类：常用品种有红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。对革兰阳性菌抗菌作用强，与青霉素无交叉耐药性，主要用于对青霉素耐药的革兰阳性菌(尤其是金黄色葡萄球菌)感染。
　　4.2、 慢性鼻-鼻窦炎的抗炎治疗： 近年来有学者报道长期小剂量应用大环内酯类抗生素有助于控制CRS，并确定其作用机制为免疫调节作用，而不是传统的抑菌机制 。也有研究发现此类抗生素可抑制鼻窦内细菌生物膜的形成，使细菌的感染性得到控制，因此，既往应用抗生素的部分观念受到了新的挑战。
　　抗生素的抗炎作用：前瞻性随机对照研究表明，长期口服大环内酯类抗生素(14元环)对CRS症状和体征的改善与鼻内镜手术疗效相似。而且，随着用药时间的延长(>12周)疗效增加，这可能与大环内酯类药物的抗炎作用有关，而非单纯的抗菌作用。
　　动物实验中大环内酯类可以增加纤毛输送，减少杯状细胞分泌和加速中性粒细胞凋亡，从而减少慢性炎性反应。长时程应用大环内酯类药物可以降低未被清除的慢性细菌集落对组织的致病力和损伤力 。
　　目前认为，CRS是一种慢性炎性反应过程，其主要致病因素虽然不是细菌感染，但已明确治疗的靶点应该是抗炎，但也有文献证实CRS中细菌普遍存在。目前大量临床研究证实，长期、小剂量的服用大环内酯类抗生素对手术和糖皮质激素治疗无效的难治性鼻窦炎患者有显著疗效。
　　在选择大环内酯类抗生素中应该遵循以下原则：口服生物利用度与蛋白结合率适中(不宜太高也不宜太低)，半衰期适中(不能太长也不宜太短)，分布部位的选择，以及不良反应的大小。为此在选择药物时的顺序应该是：克拉霉素、罗红霉素。
　　克拉霉素：成人每日250 mg，儿童每日7.5 mg／kg，1次服用。
　　罗红霉素：成人剂量每日150 mg，儿童每日2.5～5 mg／kg，1次服用。
　　大多数治疗策略为用药3～6个月后停药，观察病情变化。
　　近些年来鼻腔局部应用糖皮质激素治疗CRS或变应性鼻炎已成为一线主要药物，欧洲地区较长期循证医学的临床调查曾认定没有明显毒副作用。这类药物对鼻腔鼻窦黏膜的先天免疫功能以及局部的影响是复杂的，国内也有关于黏膜损伤的报道，引起了使用该类药物在时间、疗程和安全性方面的疑虑。
　　4.3、慢性鼻-鼻窦炎恢复粘液纤毛清除系统的治疗：粘液纤毛清除系统正常工作的条件：三个组成部分结构的完整性及正常的相互关系：1、正常的PH值和适宜的粘滞度是保证对异物的吸附和屏蔽的关键；2、纤毛正常活性及有效摆动是保证粘液毯的及时更新的前提；3、维持粘液毯正常比例是提供纤毛有效摆动的空间。
　　黏液促排剂的使用是恢复粘液纤毛清除系统的关键，临床常用的黏液促排剂有：标准桃金娘油，氨溴素等。
　　4.4 、慢性鼻-鼻窦炎抗变态反应治疗：以变态反应为主的非感染性及慢性鼻-鼻窦炎的治疗主要是采用抗变态反应药物，配合免疫治疗等疗法。其中鼻内激素因其良好的抗炎、抗过敏作用和较低的副作用，在国内外都已经普遍作为治疗这类鼻-鼻窦炎的主要药物，主要药物有：酮替芬、开瑞坦、辅舒良、雷诺考特、内舒拿等，其中内舒拿提供了四岁一下儿童使用的临床资料，在医生的指导下可以安全连续使用3-6个月以上。
　　4.5 、慢性鼻-鼻窦炎的中药治疗：欧盟标准中并无中药治疗，但长期临床实践中发现，慢性鼻鼻窦炎病人在治疗过程中使用中药对粘液的促排有一定的疗效。常用的药物有：鼻窦炎口服液、鼻渊舒口服液、通窍鼻炎颗粒等。
　　4.6 、慢性鼻-鼻窦炎的鼻腔盥洗治疗：生理盐水或高渗盐水冲洗作为一种安全、简单、有效的辅助治疗方法，在治疗过程中值得推崇。它具有清除鼻腔分泌物、改善通气、保护黏膜等多重功效，对小儿、老人、孕妇等尤为适用，对于较轻的鼻腔疾病单独使用生理盐水或高渗盐水鼻腔冲洗即可达到治疗目的。市场上有生理海水购买。
　　4.7、慢性鼻-鼻窦炎的手术治疗：并不是治疗慢性鼻-鼻窦炎的主要或是首选方法，手术本身并不能去除炎症，而是为炎症的消退创造有利条件，手术的内容主要是矫正影响鼻腔、鼻窦通气引流障碍的异常结构，去除不可逆的病变组织，清除鼻窦腔内的致病微生物及其代谢产物，术前、术后也应配合规范的药物治疗。手术通常在鼻内镜下进行，术中尽量不破坏正常结构、保留可恢复的黏膜及其功能，从而以较小的创伤来争取理想的疗效。鼻窦炎需要手术治疗的主要适应证是：1、鼻中隔偏曲明显，需要矫正时，应当行鼻中隔矫正手术，可以考虑同时行鼻窦功能性内窥镜手术；2、鼻腔有息肉，妨碍鼻腔与鼻窦的引流不通畅，应当行鼻腔息肉摘除手术，亦可以考虑同时行鼻窦功能性内窥镜手术；3、鼻窦有息肉或较大囊肿，不利于炎症的尽早消退，应当手术清除鼻窦病变；4、在CT片上，鼻窦解剖异常，鼻窦的引流受阻，病程较长，症状明显，保守治疗效果差，应当手术治疗；5、慢性鼻窦炎，窦腔内黏膜有软组织密度影象（可能是黏膜肥厚、鼻窦息肉），可以考虑手术；6、慢性鼻窦炎，患者强烈要求手术治疗，有可能取得更快的效果，可以考虑手术治疗。但小儿与未成年人，一般不宜手术治疗，或可考虑进行功能性内窥镜手术。