妊娠恶心呕吐怎么办？

　　妊娠恶心呕吐是一种同时影响孕妇与胎儿健康的常见症状。它会降低孕妇的生活质量，也显著增加卫生保健成本并。由于在妊娠早期“孕妇晨吐”很常见，妊娠恶心呕吐容易受到卫生保健人员和孕妇的极度轻视（1）而缺乏治疗。一研究者发现，在随后因严重恶心呕吐未受到任何止吐治疗而终止妊娠的孕妇中，不足50％的孕妇呼叫过妊娠恶心呕吐的求助热线（2,3）。在接受治疗的孕妇中，90％提供的养生之道也不可能是有效的。此外，有些孕妇是因为担心安全而不寻求治疗（4）。然而，一旦妊娠恶心呕吐症状进展，治疗会变得更加困难，因此早期治疗可预防更严重的并发症，包括住院（5）。轻微的妊娠恶心呕吐可通过生活方式和饮食改变来缓解，安全有效的治疗对更严重的病例有效。孕妇对自身症状严重性的认识在判断是否治疗、何时以及如何治疗妊娠恶心呕吐方面起决定性的作用。更为重要的是，妊娠恶心呕吐应和其他原因引起的恶心呕吐相鉴别。本文旨在回顾妊娠恶心呕吐诊断和管理方面的最佳证据。
　　定义和发病率
　　是一种影响到70％-85％妊娠妇女常见症状（6）。在妊娠妇女中，50％同时有恶心与呕吐症状，25％只有恶心症状，25％无恶心呕吐等不适症状（7,8）。一项研究以每天恶心呕吐持续时间（少于1小时为轻度，超过6小时为重度）和呕吐、干呕的次数（最多2次为轻度和中度，超过5次为重度）的评估为标准，划分妊娠恶心呕吐的严重程度（1）。虽然这些分类确认了妊娠恶心呕吐症状上的连续性划分，但这种分类可能对临床治疗无益处。患者对自身症状严重性的认识和对治疗的意愿可能更影响临床治疗决策。
　　从流行病学角度来看，妊娠剧吐似乎代表着妊娠恶心呕吐系列症状的危重程度（9）。妊娠剧吐的发生率约为0.5％-2％。发病率的报道因诊断标准的不同和研究人群的种族差异而不同。妊娠剧吐没有一简单公认的定义；它是基于典型临床表现却无法由其他疾病解释的排除性临床诊断（10）。最常引用的诊断标准为：与其他原因无关的持续性呕吐，可测到急性饥饿（通常伴有大量尿酮体），和一些间断性的体重减轻，通常至少减轻5％的孕前体重（11）。也可能伴随电解质、甲状腺、肝功能的异常。妊娠剧吐是导致早孕期住院的最常见疾病，是仅次于早产的孕期最常见住院治疗原因（12,13）。
　　鉴别诊断
　　恶心呕吐开始的时间很重要：几乎所有受影响的妇女都在孕9周前出现恶心呕吐症状。当患者在孕9周之后首次出现恶心呕吐，要认真考虑与下述疾病进行鉴别（见下表）。要寻找怀孕前与恶心呕吐相关的慢性病史（如：胆石症、糖尿病患者植物神经功能紊乱）。与激素-受体相互作用的孟德尔疾病（14）以及线粒体病（15）相关的罕见妊娠剧吐病例表明，至少有一部分的剧吐是由于妊娠期个别疾病状态的暴露或恶化引起的……
　　妊娠期恶心呕吐的鉴别诊断
　　胃肠道疾病
　　胃肠炎
　　胃痉挛
　　贲门失驰缓症
　　胆道疾病
　　肝炎
　　肠梗阻
　　消化道溃疡
　　胰腺炎
　　阑尾炎
　　泌尿生殖道疾病
　　肾盂肾炎
　　尿毒症
　　卵巢扭转
　　肾结石
　　子宫平滑肌瘤变性
　　代谢性疾病
　　糖尿病酮症酸中毒
　　卟啉病
　　阿狄森氏病
　　甲状腺功能亢进
　　神经失调
　　假性脑瘤
　　前庭病变
　　偏头痛
　　中枢神经系统肿瘤
　　其他
　　药物中毒或过敏反应
　　心理性
　　妊娠相关性疾病
　　妊娠期急性脂肪肝
　　子痫前期
　　一些化验结果会揭露由其它疾病引起的妊娠恶心呕吐症状。腹痛不是妊娠恶心呕吐的主要特征；妊娠恶心呕吐除了干呕之后的轻微上腹部不适外，不会出现腹部疼痛或压痛。，却是许多其他与恶心呕吐相关疾病的体征。头痛不是妊娠恶心呕吐的特征。异常的神经系统检查提示原发性神经系统紊乱是引起恶心呕吐的原因，虽然这可能很少被作为严重妊娠恶心呕吐的结果遇到（例如：硫胺缺乏性脑病或脑桥中央髓鞘溶解）。虽然妊娠剧吐可出现提示甲状腺功能亢进的生化指标，但妊娠恶心呕吐未发现过甲状腺肿。如果出现甲状腺肿的表现，应怀疑原发性甲状腺疾病。
　　病因和高危因素
　　妊娠恶心呕吐病因未明。有提出包括心理倾向（16）、进化适应（17）和激素刺激多种学说。是否某些人格类型或特定心理障碍易于患妊娠剧吐的问题已经在文献中被提及许多年。已有两种较为普遍的假说认为妊娠恶心呕吐是一种神经病理学表现：1）心理分析理论认为，妊娠剧吐是转换或躯体化失调，以及2）妇女不能应对过重的生活压力。尚没有对照研究支持这些假说。
　　近期一篇解释妊娠恶心呕吐病因的心理学理论回顾分析认为，关于妊娠恶心呕吐是由于转换失调或对压力反应异常的证据是“值得商榷的”（18）。妊娠恶心呕吐反应是一种心理障碍的观念很可能已经阻碍了对其真正病因的进一步认识（19）。
　　也有人假定妊娠恶心呕吐是由一种进化适应，以保护孕妇及其胎儿免受潜在危险食物的伤害（20）。这一理论可以解释孕妇短暂的味觉和嗅觉反感的经历。适应理论支持者认为妊娠恶心呕吐是有益于妊娠健康的保护性反应。然而，这一理论的临床应用可能导致对那些因妊娠恶心呕吐而生活质量降低妇女的治疗不足。
　　激素
　　人绒毛膜促性腺激素
　　由于人绒毛膜促性腺激素（hCG）浓度的峰值与妊娠恶心症状出现的时间峰值存在密切的时间关系，hCG已被认为是一种产自胎盘的致吐刺激物。几乎所有孕期甲状腺激素研究表明一过性的甲亢与妊娠恶心呕吐相关，这一事实表明了hCG的另一作用。已证实hCG是孕期甲状腺的刺激物（21）；因为甲亢本身极少引起呕吐，这一发现将注意力重新回到hCG及其与妊娠恶心呕吐的关系上。在许多比较有与无呕吐的妇女体内非甲状腺激素的研究中，仅发现hCG和雌二醇与之相关。一些证明妊娠恶心呕吐与hCG关联性研究的失败，可能与不同hCG亚型相应的生物活性及妇女对致吐物刺激的敏感性不同有关。hCG刺激的程度可因升高其浓度的胎盘状态（如多胎妊娠、葡萄胎））和影响激素效果的激素受体作用而改变。
　　雌激素
　　已知的另一种影响妊娠恶心呕吐的激素是雌激素。妊娠恶心呕吐在雌二醇水平升高时常见，在雌二醇水平降低时较少见（22,23）。吸烟与同时降低hCG和雌二醇的水平相关（24），许多研究表明吸烟者不太可能出现妊娠剧吐。复合避孕药丸中的雌激素被证明以一剂量依赖的方式诱发恶心呕吐（25）。雌激素暴露后恶心呕吐的妇女比那些未被证实对雌激素如此敏感的妇女更容易出现妊娠恶心呕吐（26）。雌激素治疗敏感的妇女比对雌激素治疗不敏感的妇女妊娠后更易出现恶心呕吐症状。
　　高危因素
　　胎盘质量增加（如晚期葡萄胎、多胎妊娠）妇女有妊娠剧吐的风险。其他的高危因素包括家族史（遗传学）或者既往妊娠有妊娠剧吐病史。一项研究发现，大约2/3的妇女描述前次妊娠严重呕吐，会在下次妊娠出现类似症状；一半妇女描述前次妊娠症状轻微，在下一次妊娠时症状加重（7）。妊娠剧吐妇女的女儿或姐妹更易有相同问题，和怀女性胎儿的妇女一样（27）。另外的高危因素包括有晕动症或偏头痛病史（26）。
　　妊娠恶心呕吐对母体的影响
　　直到60年前，妊娠恶心呕吐是导致孕产妇死亡的重要原因。20世纪30年代，美国报道85名严重呕吐的妇女中7名死亡（28）。虽然现在很少见死于妊娠恶心呕吐的报道，但最近几年已有脑病、脾撕裂、食管破裂、气胸和急性肾小管坏死等严重并发症的报道（29-36）。过去的20年已报道33例韦尼克氏脑病（由维生素B1缺乏导致）与妊娠剧吐相关。它常常伴随孕产妇死亡或永久性的神经系统障碍（29-31）。除了增加住院几率（37,38），有些妇女经受着由妊娠恶心呕吐引起的严重心理社会学疾患，最终终止妊娠。
　　一些可以产生妊娠恶心呕吐症状的亚急性疾病已被描述，他们产生的恶心呕吐症状是可逆的，这些疾病包括抑郁症、躯体化和臆想症（16）。在拨打妊娠恶心呕吐援助热线的妇女中，85％的人表示缺乏配偶的支持（3）。
　　妊娠恶心呕吐对胎儿的影响
　　孕妇呕吐对胚胎和胎儿的影响取决于疾病的严重程度。轻或中度呕吐对妊娠结局几乎没有明显影响。最常可检测到得结局是低出生体重儿。7项研究表明妊娠恶心呕吐不增加低出生体重儿的发生率（9,10,39-43）。但是，有三项研究发现无妊娠恶心呕吐妇女的低出生体重儿发生率更高（41-43）。无论如何，已报道妊娠剧吐妇女的低出生体重儿发生率较高（44-49）。
　　许多的研究证明，与对照组相比，妊娠恶心呕吐和妊娠剧吐妇女的流产率较低。这个结果被认为是与健康妊娠中强健胎盘的形成有关，而不是呕吐的保护作用。妊娠剧吐未必与后代畸形风险的显著增加有关（50）。很少看到过关于怀孕期并发妊娠剧吐后儿童和妇女长期健康状况的报道。虽然有报道一些胎儿死亡的，但很罕见且通常局限于个别妊娠剧吐的病例。因此，妊娠恶心呕吐甚至妊娠剧吐最常预示良好妊娠结局，这对孕妇也是一种很好的安慰。
　　临床的思考和建议
　　许多研究混淆了妊娠剧吐和其他不同程度妊娠恶心呕吐的患者。因为妊娠剧吐可能是妊娠恶心呕吐连续性发展的一部分，而且证据表明早期妊娠恶心呕吐的治疗失败会提高因妊娠剧吐住院的可能性（37,38），以下的讨论致力于妊娠所有阶段恶心呕吐的治疗。
　　非药物治疗妊娠恶心呕吐是否有效？
　　妊娠恶心呕吐的治疗从预防开始。两项研究发现在受孕时服用复合维生素片的妇女不太可能需要医学治疗呕吐（51,52）。因此，建议前次怀孕有恶心呕吐或妊娠剧吐病史的妇女在下次受孕时服用复合维生素是合理的。
　　妇女对自身症状严重性的认识和对治疗的意愿会影响临床决策。通常建议用休息和避免会引起症状的感官刺激以缓解妊娠恶心呕吐的初期表现。常推荐少量多餐。妇产科医生常常建议避免辛辣和高脂食物，禁用含铁药片，在早晨起床前食用清淡的或干的食品、高蛋白点心和饼干（53）。
　　然而，很少有关于饮食改变能有效预防或治疗妊娠恶心呕吐的公开证据。一项小规模研究表明蛋白质饮食比碳水化合物和高脂饮食更易于减轻妊娠恶心呕吐（54）。
　　一项在27名妊娠剧吐妇女中进行250mg姜粉胶囊和安慰剂的比较性研究，发现姜减少呕吐发作（55）。另一项70名患有不同程度妊娠恶心呕吐的妇女使用类似姜养生法的研究发现恶心呕吐明显改善（56）。
　　按压或电刺激手腕内P6（或Neguian）点已用于妊娠恶心呕吐研究，得到相互矛盾的结果。绝大多数文献表明其益处，但许多研究存在明显的方法学缺陷，而且2项最大的、最好的设计研究表明虚假的刺激没有任何益处（57）。有趣的是，这2项研究结果与大量安慰剂效应是一致。一项针对不同程度妊娠恶心呕吐症状进行针灸和商业经皮电刺激仪的随机对照实验发现，针灸可改善早孕期的恶心呕吐症状（58）。
　　药物治疗妊娠恶心呕吐是否有效？
　　有效的药物治疗是可用的，但近年来合适时机止吐药治疗的一致性已改变。两项随机对照研究评价吡哆醇（即维生素B6）治疗不同严重程度的妊娠恶心呕吐。一每8小时25mg的与安慰剂比较发现，可明显减少严重呕吐，但对轻微呕吐影响极小（59）。一项大样本研究（n=342）比较吡哆醇（每8小时10mg）和安慰剂，结果发现，吡哆醇可同时减少恶心和呕吐（60）。从1958到1983，当10mg维生素B6和10mg抗敏安复合物在美国可以使用时，估计孕妇中25-30％使用这一制剂。分析在此期间的住院表明，唾手可得的维生素B6和抗敏安用于治疗妊娠恶心呕吐，与因妊娠剧吐住院的减少少有关（38）。自1983年这一复合物从美国市场撤出后，治疗妊娠恶心呕吐的止吐药使用相对减少，于是，妊娠恶心呕吐的住院率增加了（38）。
　　图1描绘平衡安全性和有效性层次结构的治疗性干预措施。尽管事实上在美国市场不再能获得抗敏安和维生素B6的复合物，但它处在一线治疗方法中。许多社区的个人配药药房一经要求会制作10mg抗敏安和10mg吡哆醇的复合物。唯一用安慰剂的随机对照试验发现妊娠恶心呕吐减少了70％（61-63）。几个超过170000人参与的病例对照和队列研究发现该复合物对胎儿健康无影响（64）。
　　文献中还提到许多其他传统的止吐药用于治疗妊娠恶心呕吐（表1）。这些药物中的几个类别已有显示其安全性与有效性的数据。抗组胺H1受体拮抗剂（如抗敏安）的安全性已通过超过200000例早孕时服用的回顾分析得到支持（65）。一项研究认为吩噻嗪类是致畸的可能原因（66），但总体的研究证明它是安全（67）。三项研究证明三甲氧苯酰胺的安全性（68-70）。
　　一些药物包括抗胆碱能药和胃复安相当安全，但没有确凿的证据证明其有效性。另外，5羟色胺3拮抗剂治疗妊娠恶心呕吐安全性和有效性的证据有限；但由于在降低化疗诱导呕吐方面的有效作用，其使用有增加的趋势。虽然证据不足，氟哌利多剂量大于25mg时与Q-T间期延长有关，以致有些病例出现潜在致死性的室性心律失常。这种药物必须慎重使用……
　　这个方法假定已将其他引起恶心呕吐的原因排除。在任何步骤，如果发现脱水或持续体重减轻，应考虑肠外营养。替代疗法可添加在随后的任何时期，这取决于病人的接受和临床医生的熟悉情况；有腕带P6针压法或针刺法或者每天4次250mg的姜胶囊。
　　在美国，抗敏安是作为一些非处方安眠药的活性成分。含量25mg片剂的一半可以提供12.5mg的抗敏安。
　　静脉补充维他命乙，每天100mg连用2-3天（之后静脉补充多种维生素），推荐用于每一个需要静脉补液和呕吐超过3周的妇女。没有不同液体治疗妊娠恶心呕吐的比较性研究。
　　在妊娠前10周，皮质类固醇增加唇腭裂的风险。
　　安全性尚未确定，尤其在妊娠期前三个月；对恶心作用更小。
　　图1：妊娠期恶心呕吐的药物治疗。（
　　）
　　表1：用于治疗妊娠恶心呕吐的药物摘要
　　药剂
　　随机对照研究
　　疗效评价
　　安全性评价
　　拮抗剂
　　抗敏安
　　苯海拉明氯茶碱
　　西替利嗪
　　氯苯甲嗪
　　布克利嗪
　　羟嗪
　　苯海拉明
　　抗胆碱能类
　　莨菪碱
　　多巴胺受体拮抗剂
　　苯甲酰胺
　　三甲氧苯酰胺
　　胃复安
　　丁酰苯
　　氟哌利多
　　氟哌啶醇
　　吩噻嗪类
　　异丙嗪
　　普鲁氯嗪
　　氯丙嗪
　　羟哌氯丙嗪
　　苯二氮卓类
　　安定
　　羟色胺3受体激动剂
　　恩丹思酮
　　类固醇
　　促肾上腺皮质激素
　　皮质类固醇
　　有效减少妊娠恶心呕吐
　　没有妊娠恶心呕吐的有效性试验
　　有效减少妊娠恶心呕吐
　　没有关于有效性的试验
　　有效减少妊娠恶心呕吐
　　一项试验发现与异丙嗪效果相同
　　汇总的结果没有显示有益于减少妊娠恶心呕吐
　　不增加致畸风险
　　不增加致畸风险
　　没有已知的畸形
　　没有已知的畸形
　　一项权力有限的研究证实没有已知的畸形
　　延长孕妇Q-T间期的风险
　　大量证据表明没有致畸性（在荟萃分析里将个案报道#忽略）
　　没有畸形记录
　　唇腭裂风险轻微增加
　　该药物至少通过一项随机对照试验评估。
　　过去十年的数个病例系列显示了激素治疗妊娠剧吐的好处。一项在住院患者中随机比较口服甲龙（16mg，3/日，连服3天，之后2周递减）和异丙嗪的研究显示相同的改善率；
　　然而，那些服用激素者出院2周内再入院的发生明显较少（71）。相反的，在随后的一项妊娠剧吐住院妇女使用静脉注射甲基强的松龙后逐渐减量口服强的松的随机对照研究发现，糖皮质激素的使用没有减少再次入院治疗需要（72）。
　　最近已有三项研究证实了唇腭裂与孕早期使用甲龙有关（73-75）。致畸作用很弱，大概每1000例治疗孕妇占不到1-2例（76）。尽管如此，由于这种可能的关系，妊娠剧吐应慎用皮质类固醇，并且避免在妊娠10周内使用。
　　对于那些由于体重减轻需要肠内或肠外营养的患者，皮质类固醇可被视为是最后的方法。最常描述的方案是甲基强的松龙，48mg/天，连续3三天，口服或静脉给药。患者3天内不见效果，则不大可能会有效果，治疗就应停止。对那些有效果的，可超过两周时间逐渐减量。对于再发性呕吐，应停止减量，并且患者维持有效剂量直至6周。为限制孕妇严重的副反应，皮质类固醇治疗妊娠剧吐的持续时间不得超过这个时限（77）。
　　实验室或影像学评估对诊断妊娠剧吐是否有用？
　　大多数的妊娠恶心呕吐不需要实验室评估，但对于那些严重的、持续时间长或进行性加重的妊娠恶心呕吐，实验室评估有助于妊娠剧吐的鉴别诊断，且可评估疾病的严重性。妊娠剧吐常见的实验室异常值包括肝酶（一般<300U/L）、血清胆红素（<4mg/dL），和血清淀粉酶或脂肪酶浓度（可高于正常水平的5倍）。原发性肝炎是妊娠恶心呕吐导致肝酶水平升高的一个原因，常常升高达数千；胆红素浓度同时常大幅度升高。急性胰腺炎可引起呕吐和淀粉酶浓度升高，但血清淀粉酶浓度常5-10倍大于因妊娠恶心呕吐上升的浓度。
　　低氯性代谢性碱中毒可见于任何原因引起的严重呕吐。血清hCG浓度对决定呕吐是否因妊娠剧吐导致的是没有帮助的。尿液检验可显示尿比重或酮体或两者同时升高。对标准治疗无反应的持续妊娠剧吐患者可能存在溃疡；用抗菌素和H2受体拮抗剂治疗是安全的（78，79），且已有案例报道是有益的（80）。
　　近70％的妊娠剧吐患者将出现促甲状腺激素水平抑制或游离甲状腺激素浓度升高（81）。妊娠前没有甲亢病史且没有甲状腺肿的患者，妊娠剧吐导致的甲亢可期待妊娠20周内自愈，不需特定的抗甲状腺治疗。甲亢本身很少可能出现严重呕吐（82），但对于无甲状腺肿的患者，无需常规行甲状腺功能检查以明确鉴别诊断。为了在妊娠恶心呕吐中确诊甲亢，应该测量游离甲状腺激素和游离T3的浓度。
　　超声评估严重的妊娠恶心呕吐病例可能是有效的。它可以确定诱发因素，比如多胎妊娠或葡萄胎。
　　什么时候推荐肠内或肠外营养？
　　采用额外营养策略的主要标准是持续的体重减轻。在那些即便使用止吐治疗仍不能维持体重的妇女，妊娠剧吐的严重并发症会出现在妇女和胎儿身上。静脉补液应当用于不能耐受长时间口服补液或出现临床脱水体征的患者。应着重注意纠正酮症和维生素缺乏。葡萄糖和维生素，特别是维生素B1,应包括在出现长期呕吐的治疗中。
　　没有在那些使用了止吐治疗但仍持续体重减轻的妊娠恶心呕吐的妇女进行肠内和肠外营养比较的随机试验。几个个案报告和一个小系列研究（83）表明孕期使用肠内管饲耐受性好。由于有肠外营养危及生命并发症的报道（35,36,84），故首先尝试肠内管饲是合理的。对于那些热量需求不大和治疗时间预计不超过几天的患者使用高脂配方的次要的肠外营养。妊娠剧吐的个案报告和2个小系列研究表明，对那些需要长期支持和不能耐受肠内管饲的患者使用完全肠外营养（35,85）。使用外周中心静脉插管可以避免一些中央导管的并发症（86），但它还是和重要的发病率相关（87）。
　　什么时候有指征住院？
　　没有比较妊娠剧吐住院治疗和门诊治疗的对照试验。当患者无法在不呕吐的情况下耐受液体且对门诊治疗无反应时，建议住院评估和治疗。将患者收治一次入院并检查其严重呕吐的原因后，静脉补液、营养支持和止吐治疗的修正常常可以在家完成。然而，生命体征或情绪变化以及体重持续减轻的患者，仍应考虑留院观察和进一步评估。
　　心理治疗是否有效？
　　几乎没有妊娠剧吐传统心理治疗效果的证据。没有对照研究评估过妊娠恶心呕吐的行为治疗，但有数据表明化疗后的延迟或预期的恶心和呕吐经过系统的脱敏治疗（88）和放松疗法（89）后有所减轻。
　　至少有一项对照研究支持这样的假说（90），那就是被催眠的严重妊娠恶心呕吐的妇女比对照组更容易受暗示的影响。为数不多的无对照研究表明（91,92），催眠能减少化疗病人和妊娠剧吐患者的呕吐次数（93,94）。
　　摘要推荐
　　下列建议基于良好和一致的科学证据（A）：
　　受孕时期服用多种维生素剂可减轻妊娠恶心呕吐的严重性。
　　应用维生素B6或维生素B6-多西拉敏复合制剂治疗妊娠恶心呕吐是安全有效的，并且应考虑作为一线用药。
　　妊娠剧吐合并促甲状腺素水平抑制的患者，没有甲状腺本身疾病（如甲状腺肿和/或甲状腺自身抗体）的证据，不应治疗甲亢。
　　下列建议基于有限或不一致的科学证据（B）：
　　用姜治疗妊娠恶心呕吐显示有益的效果，可以考虑作为非药物治疗的选择。
　　妊娠恶心呕吐的难治性病例，以下药物被认为是孕期安全和有效的：抗组胺H1受体拮抗剂、吩噻嗪类和苯甲酰胺类。
　　建议早期治疗妊娠恶心呕吐，以防止进展为妊娠剧吐。
　　用甲龙治疗难治性的严重妊娠恶心呕吐或妊娠剧吐的病例可能是有效的，然而，甲基强的松龙的风险资料建议它应该是治疗的最后方法。
　　下列建议基于初步共识和专家意见（C）：
　　静脉补液应当用于不能长时间耐受口服补液或出现脱水临床体征的患者。应着重注意纠正酮症和维生素缺乏。葡萄糖和维生素，特别是维生素B1,应包括出现长期呕吐的治疗中。
　　任何因为呕吐不能维持体重的患者应使用肠内或肠外营养。