贝前列素治疗肺动脉高压的临床应用

　　前列环素类似物是肺动脉高压靶向治疗最早上市的一类药物，里程碑式改变了肺动脉高压患者的恶劣预后。包括静脉输注依前列醇（Epoprostenol）、皮下注射曲前列环素（Treprostinil）、吸入性伊洛前列素（Iloprost）以及口服贝前列素（Beraprost）。
　　目前除贝前列素是通过口服给药之外，其他前列环素类药品都需要静脉注射，或者皮下注射或者雾化吸入。从给药角度而言,口服最方便，但是由于吸收，血药浓度稳态时间，半衰期等因素，贝前列素在血流动力学方面的表现一直没有令人满意，但贝前列素和其他类型靶向治疗药物联合使用，仍然有令人期待的结果。目前贝前列素已在日本和韩国被批准为治疗肺动脉高压的适应证。本文即回顾有关贝前列素的研究历程。
　　一、药理机制
　　前列环素（PGI2）是膜磷脂释放的花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生。PGI2 通过刺激环磷酸腺苷（cAMP）的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长，同时有强大的抗血小板聚集作用。PGI2可以促使内皮细胞释放一氧化氮(NO），而 NO 促使PGI2生成增加。PGI2也有抑制血管平滑肌细胞和肺成纤维细胞合成胶原的作用。PGI2 在正常PH中水解成无活性的 6-酮-PGF1α，在人体中（37oC，PH7.4）半衰期约6min，动物实验证明PGI2 经静脉注射后具有血浆清除率高（93ml/min/kg），分布容积小（357ml/kg），血浆半衰期短（2min）的特点1。
　　贝前列素环钠是首个具有口服活性的前列环素类似物。空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度，清除半衰期为35～40分钟2。
　　二、实验研究
　　Tanonaka3等将家兔的心脏置于低氧状态20分钟后再予恢复45分钟,观察缺氧状态下使用和不使用贝前列素两组家兔的心脏功能及代谢变化。结果显示,贝前列素治疗组心肌显著地抑制了组织中钙的增加,并减少低氧状态下肌酸激酶和ATP代谢产物的产生。贝前列素对于缺氧后心肌功能和代谢恢复有益.
　　Tamaoki4等研究狗的气道发现，贝前列素不仅通过增加cAMP生成以及刺激Na+-K+ATP酶有效地舒张气道平滑肌，而且可通过抑制胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放减少神经介导的收缩效应。
　　Saito5等对慢性缺氧和正常氧含量的小鼠分别予贝前列素治疗，结果显示贝前列素在两组中都能使肺血管扩张，但低氧组血管扩张效应更持久。
　　Miyata等6给予野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠口服贝前列素治疗，结果发现，贝前列素不仅具有扩张肺血管和抗血小板聚集作用，还能减少IL-1，IL-6和TNF等炎症因子的产生，有效缓解PAH大鼠的病程进展。Ueno等7研究发现，大剂量的贝前列素对于猪的心肌有正性肌力作用，其作用与TXA2受体介导相关。
　　Kaneshige8等研究发现贝前列素可抑制心室肌内膜层的心肌纤维化从而减缓高血压所致的心肌肥厚。长期使用贝前列素可维持心肌舒张功能，防止心肌间质纤维化。
　　最新研究还发现贝前列素可诱导一氧化氮的产生和一氧化氮合成酶的磷酸化，由cAMP/蛋白激酶A通路介导1179位-丝氨酸磷酸化。同时还能上调包括血管新生、抗动脉粥样硬化及内皮功能这几种基因的表达，下调动脉粥样硬化基因的表达9。
　　三、临床研究
　　贝前列素于1995年开始在日本用于治疗肺动脉高压。小样本量的开放性研究10表明贝前列素可改善特发性肺动脉高压（IPAH）的血流动力学，经过2个月随访，大多数患者的心功能得到改善，肺血管阻力下降26％。Nagaya11等进行了一项前瞻性、开放性研究显示，24例服用贝前列素的IPAH患者与34例常规治疗组相比，3年的存活率分别为76％和44％。Vizza12等对13例重度肺动脉高压患者口服贝前列素治疗随访观察12月。研究发现治疗1月后,心功能分级平均从3.4降至2.9(p < 0.05), 6分钟步行距离（6MWD）从 213米提高至276 米 (p < 0.05), 肺动脉收缩压没有显著差别。随访12月发现，11例患者的心功能，运动耐量以及肺动脉收缩压仍持续改善。
　　2002年及2003年欧美分别进行了两项贝前列素治疗肺高压的前瞻性、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，探讨贝前列素治疗肺高压的疗效和安全性。2002年Galie13等进行了一项为期12周的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究，比较130例心功能II-III级肺动脉高压患者随机服用贝前列素或安慰剂治疗效果。贝前列素组平均80ug qid治疗显示运动耐量显著增加， 6MWD增加 25米，其中IPAH患者增加更显著为45米，Borg呼吸评分明显下降。但两组间的血流动力学指标和存活率并无显著差异。贝前列素所致的不良反应多与扩张体循环血管有关，通常发生在用药起始阶段，可逐渐减弱并消失。
　　2003年Barst14等再次研究了口服贝前列素对肺动脉高压的治疗作用，116例肺动脉高压患者随机接受最大耐受剂量的贝前列素和安慰剂治疗，为期12个月。结果显示，同安慰剂组相比，治疗组患者在3个月和6个月时 6MWD分别较基线值提高了22米和31米，但在9个月或12个月时无改变。1年的生存率两组间也无显著差别。此项研究结果提示贝前列素治疗肺动脉高压的疗效可能随时间的延长而减弱。基于此项研究结果，欧美均未批准贝前列素治疗肺动脉高压的适应证。
　　2003年Ono15等完成的一项对照研究显示，与传统治疗组相比，口服贝前列素能够有效降低慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）患者的肺动脉压力和全肺阻力，但未显示能增加心排量，贝前列素治疗的患者约50％心功能状态得到改善。与传统治疗组相比，贝前列素能够显著改善患者1年和5年生存率。2006年Vizza16等对8例CTEPH和8例IPAH患者口服贝前列素治疗，6个月后患者的心功能分级得到改善，CTEPH组从2.7±0.6下降至2.0±0.24，IPAH组从3.0±0.26下降至2.1±0.25。6MWD显著增加，CTEPH组从312±31m增加至373±29m，IPAH组从303±31m增加至347±39m。
　　贝前列素钠由于半衰期短,需多次给药,可能导致血药浓度不稳定,同时影响患者服药的依从性。目前长效制剂的口服贝前列素(TRK-100STP)已在进行相关临床研究17,18。Kunieda18等进行了一项TRK-100STP治疗肺动脉高压的开放性、多中心研究，46例肺动脉高压患者予以口服TRK-100STP治疗12周,结果发现6MWD显著增加33.4±66.0米，肺动脉平均压以及肺阻力分别下降2.8±5.5 mmHg , 0.89±2.81 mmHg*L(-1)*min。TRK-100STP有望成为新的口服前列环素类代表药物。
　　四、联合治疗
　　上述多项研究综合显示，单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定，远期疗效欠佳。联合治疗可能利用药物的不同作用机制使临床效用最大化。
　　Ueno19等报道了一组小鼠予内皮素A受体拮抗剂TA-0201联合贝前列素治疗肺动脉高压的疗效。研究将野百合碱诱导的肺高压小鼠（PH）分为5组：正常对照组，安慰剂治疗的PH组，TA-0201治疗组，贝前列素治疗组以及联合治疗组。结果显示：贝前列素治疗组及ET-A受体拮抗剂组的右室收缩压及右室重量指数低于安慰剂治疗组，联合治疗组中降低更明显。PH小鼠右室β肌球蛋白重链mRNA的表达显著增加、肺动脉中层显著增厚，联合治疗组对上述变化的抑制程度最大。因此联合治疗优于单药治疗。
　　Itoh20等报道了一组小鼠予西地那非联合贝前列素治疗肺动脉高压的效果。研究将小鼠随机分为对照组、西地那非治疗组、贝前列素治疗组以及西地那非联合贝前列素治疗组，每组10只小鼠，治疗3周。结果显示，联合治疗组的右室收缩压、右室重量指数、室壁增厚率显著低于单药治疗组。6周后的存活率分析，西地那非、贝前列素、联合治疗组的小鼠存活率显著增高，对照组为30％，西地那非组为90％，贝前列素组为80％，联合治疗组为100％。西地那非通过增加内皮细胞cGMP使肺血管扩张，而贝前列素通过增加cAMP扩张肺血管。并且研究发现，两者合用比单用西地那非能更加提高细胞内cGMP水平，比单用贝前列素更加提高细胞内cAMP水平。因此两种药物协同降低扩张肺血管，治疗肺动脉高压。
　　Ikeda21等对6名中重度肺动脉高压患者口服贝前列素和口服贝前列素及西地那非观察用药后即刻血流动力学变化。血流动力学指标表明与单独使用贝前列素组相比，联合治疗组平均肺动脉压、肺血管阻力显著降低，并且联合治疗时这些参数的降低较单独使用贝前列素持续的时间更长。
　　贝前列素联合西地那非成功治疗重度肺动脉高压的病例报道不少见22-24，但目前尚缺乏大规模的临床试验证实其长期的有效性和安全性。
　　五、结语
　　贝前列素是具有口服活性的前列环素类似物，短期使用可提高运动耐量，但远期疗效欠佳。对于CTEPH患者可改善预后。联合治疗有望成为有效、安全、经济的治疗方案。