心肌肌钙蛋白在非缺血性心脏病中的诊断应用

　　肌钙蛋白（Tns）是1965年由Ebaslin等发现并命名的，是横纹肌的结构蛋白，是参与肌肉的收缩的重要调节蛋白，以复合物形式存在。心肌坏死后释放入血，可作为急性心肌梗死的诊断指标。肌钙蛋白复合物由三种不同基因调控的亚单位组成：肌钙蛋白C（TnC），能与钙结合，肌收缩时活化肌丝；肌钙蛋白I（TnI），有防止肌肉收缩作用；肌钙蛋白T（TnT），将肌钙蛋白复合物与原肌球蛋白联结在一起，大部分以结合形式存在于细肌丝中，仅约6-8％以游离形式存在于胞浆中。其中骨骼肌和心肌的TnC结构相同，而TnT、TnI在结构上骨骼肌和心肌是不同的。
　　心肌肌钙蛋白（cTns）是敏感而特异的心肌坏死标志物，也是判断急性冠脉综合症（ACS）预后的指标。cTns在心肌坏死后4-6小时即可出现在血中，持续增高时间在cTnT为5-14天，甚至21天，cTnI为7-10天。由于cTns具有诊断时间“窗口”长的优点，可作为ST段抬高心肌梗死（STEMI）较晚期的诊断指标，而且敏感性高，可诊断微小心肌梗死。cTnI由于独特的氨基酸序列而具有较高的心肌特异性，迄今为止是心肌唯一特异的心肌蛋白，还没有证据表明人和动物的再生或病变骨骼肌表达cTnI或可检测cTnI的mRNA，cTnI可敏感地测出小灶性可逆性心肌损伤存在。cTnT亦仅存于心肌细胞中，用单克隆抗体测定cTnT时，与骨骼肌TnT的交叉反应阳性率＜5％，但在部分肾衰透析患者血中TnT升高，多发性肌炎、进行性肌营养不良等情况横纹肌有cTnT亚型的存在。
　　cTns的升高不只见于缺血性心脏病导致的心肌损伤，任何导致心肌损伤的因素及其他病理因素都可以引起cTn的升高。如PTCA、肾功不全cTns的升高与不良的心脏事件增加有关，其他原因如心内膜小心肌损伤、心脏创伤和心肌毒性物质损害、机械损伤、病毒感染等均可造成cTns增高。
　　一、cTns与肾功不全：
　　终末期肾病（ESRD）患者年死亡率高，即使透析治疗亦高达23％，近一半是心源性死亡。在ESRD患者中尽管心绞痛症状的发生率不高（15-20％），但冠脉疾病的发生可达73％。由于透析治疗ESRD患者中存在左室肥厚（LVH）和传导系统病变常常使心电图心肌缺血的诊断不可靠，因而循环中心肌肌钙蛋白的明显升高被用于进展性肾功不全的预后标志物。即使无临床可疑的心肌缺血，肾衰患者亦可出现肌钙蛋白的升高，且与近期预后有关。第二代血清cTnT检测进一步证实在53％的临床无心肌坏死的肾衰患者cTnT升高，约7％cTnI升高，cTnT和cTnI具有相似的预测不良事件的能力。
　　肾衰中cTns的升高机制不明确，有假设认为在肾衰中cTns升高来源于骨骼肌，但证据不足。微小的心肌梗死亦可解释这种升高现象。已有病理学证据证实在肾衰患者中存在微小的心肌梗死，由于约6-8％cTnT、3-5％cTnI以游离形式存在于胞浆中，在急性心肌损伤时游离的肌钙蛋白能更早地释放入血，所以会出现轻度的升高。而且肾衰患者常合并心衰，即使无严重的心肌缺血或梗死，严重的心衰亦可造成cTns升高。但cTns从心肌少量释放的机制不清楚，有研究认为这种大分子物质不可能在心肌细胞调亡的过程中释放。另外，在透析的ESRD患者中， LVH也与cTnT升高有关，可能心衰和LVH改变了肌钙蛋白释放的动力学，反映了在心肌蛋白更新中的变化，但是基本的机制仍不明确。还有观点认为肾衰中肌钙蛋白的升高并不是因为肾脏的清除能力下降，因为cTns分子量大（cTnT 37KD, cTnI 77KD），经过肾外清除机制（如清除CK和CK-MB的网状内皮系统），即使是经过肾脏清除也不能解释其从心脏释放的原因。有研究表明，在透析患者中cTnT被分解为分子量8-25KD的片段，受损的肾功能对这种cTnT片段的清除能力减弱，其具有免疫活性并对免疫测定具有敏感性。当正常的心脏受到持续的微小心肌的丢失，而cTns片段的清除减弱时，这一过程表现的更明显，并且循环中cTns与血清CK的水平无关。
　　一些前瞻性研究表明cTns的升高与肾衰患者长期随访的死亡风险相关。近期Bueti等 研究了149例肾衰透析患者cTns水平与短期预后，以心血管病死亡、心梗、新发心衰、冠脉再血管化作为主要心脏事件（MCE），在30天内15％患者发生了MCE，患者有无胸痛症状与MCE的发生无差异，cTnI水平＞0.1ng/l是MCE的有意义的预测因素（比数比15.2），cTnI 水平0.1-0.3 ng/l时似然比为0.72，cTnI＞0.3ng/l时达7.8，cTnI＞2ng/l时达11.7。其认为肾衰透析患者即使无临床症状，cTns水平亦与30天的MCE有关。
　　肾衰患者常发生ACS，cTns水平的连续性升高表明具有新的心肌损害，但还没有一个明确的切点值，在ESRD中cTnT≥ 0.5ng/l表明可能出现急性心肌梗死（AMI），升高＞0.5ng/l后继而回到基线水平更是发生AMI的强烈证据。
　　二、心肌肌钙蛋白与进展性心衰
　　在1997年Vecchia等报道了无临床AMI的进展性心衰患者cTns水平升高。在26名非缺血性心衰患者中，6名严重心衰者cTns阳性，其中2名难治性心衰患者反复cTnI不正常，而20名稳定心衰患者在随访中未发现cTnI水平异常。Missov等后来也报道在心衰患者中cTnT升高，其水平与心衰的严重程度相平行。他们认为与心肌细胞液游离池中的具有免疫活性的cTnT的漏出有关。还有研究表明在25％-33％严重心衰患者中可检测出cTnT。大多研究者认为cTnT的升高反映了终末心衰患者存在进行性心肌坏死，表明预后更差。Sato等研究了60例扩张型心肌病患者，通过常规治疗仍有17例cTnT浓度持续升高，这些患者心脏更大，射血分数（EF）更低，生存率更差。Horwich等研究了238例排除心肌炎、AMI的严重心衰患者，通过最新的高敏感性cTnI检测方法，发现117例（49.1％）cTnI升高，其血流动力血更差，BNP更高。
　　总之，进展性的严重心衰患者cTn可能升高，尽管机制不明确，但其与预后相关，多数研究者认为与低水平的心肌坏死有关。
　　三、心肌肌钙蛋白与内科急性危重病
　　内科重症监护病房（MICU）的危重病患者死亡率高，多为老年患者且常伴有多器官病变，由于病情的复杂性而使疾病的诊断具有一定的困难。Guest等对209名呼吸和MICU的危重病患者测量cTnI水平，在32名（15％）由于cTnI升高而考虑心肌损害的患者中仅12（37％）诊断有AMI，但cTns阳性患者即使无AMI亦有更高的死亡率（40％）和病死率。他们认为这与多器官病变有关，如肾衰、进展性冠脉病变等，或与发热、PEEP状态下心脏负荷的增加有关，尽管无特殊的治疗措施，但这些患者不适合做急诊PCI术。Ammann等研究58例无ACS的危重病患者中32例（55％）cTns阳性，其具有更高的死亡率。这些患者主要为脓毒血症、全身炎性反应综合症，其中毒血症休克者63％的cTns阳性。Maeder等认为暂时的心肌收缩力受损引起的心功能障碍是脓毒血症常见的并发症，已有证据表明脓毒血症、毒血症休克具有左室功能障碍及预后差。这类患者cTns阳性可能由于一过性的心肌细胞膜完整性丧失继而cTns漏出或与心肌微血管血栓形成有关，而非冠脉内血栓阻塞造成。
　　四、cTns和心肌炎
　　急性心肌炎表现有时类似AMI，由于心肌的坏死可出现cTns的升高。明确诊断的唯一方法是右心心内膜活检，但由于其有创性，目前已不作为常规诊断方法，所以临床中可能存在亚临床型及未被察觉的病例。在可疑心肌炎病例可出现cTns水平升高，其持续时间与炎性状态进展的严重性相平行。病毒性心肌炎时血清cTnI水平较CK-MB升高发生早，因其灵敏度和特异度高，而且持续时间长，为临床医生提供了更长的观察窗口，成为急性心肌炎的诊断标志物。
　　五、cTns和肺梗塞(PTE)
　　Douketis等研究24例次大块PTE，5例（20.8％）cTnI≥0.4ug/L。Margit等研究了cTnT在PTE中的动态变化。9例患者在在首次检测时5例（56％）cTnT升高，从出现症状到首次检测cTnT时间是3-6小时，之后复查发现8小时内全部患者均升高，平均10小时达高峰，cTnT＞0.1ug/L水平持续约30小时，40小时后仍检测到cTnT＞0.01ug/L水平，其峰值较AMI低，持续时间短。 Karin等研究发现随PET严重性增加，cTnT浓度明显升高（R=0.56, P＜0.001），以TnT=0.09ug/L为界值时，预测住院死亡率的敏感性、特异性分别为80％、92％，阴性、阳性预测值分别为99％、34％。
　　六、cTns和经皮冠脉介入术（PCI）
　　早期PCI操作有关的心肌梗死有较高的发生率，其中高达5％以上的患者需行紧急外科手术。目前由于操作技术的改进及支架的应用使急诊外科手术发生率降至约0.5％。但PCI术后仍有一定比例的患者心肌酶升高，如果将CK-MB峰值大于3倍正常值上限界定为AMI，那么围术期AMI发生率可达15-20％，但是应用血小板GpIIb/IIIa受体拮抗剂可减少50％围术期AMI发生率。目前研究已发现，PCI术后CK、CK-MB、cTns可升高，这些生化标记物（BM）的变化反应了心肌的坏死。PCI的操作技术和血小板GpIIb/IIIa受体拮抗剂的应用可影响这些BM的改变。BM越高，对预后影响越大，如果CK-MB＞8倍正常值上限，心电图出现新的Q波，说明发生了严重的心肌梗死，提示预后不良。Bonz等最初进行了替罗非班和安慰剂对于施行选择性PCI术后TnT的影响，在术后12小时 、24小时两组患者阳性率分别为63％、40％和69％、48％ (P<0.05)，48小时后为58％、48％(P<0.08)。经9个月的随访，替罗非班组死亡、心肌梗死和再血管化等主要不良事件（MAE）较安慰剂组减低（23％ vs 13.04％, P<0.05）。Kizer 等对212例施行PCI术前后TnT升高的患者进行了长达6年的随访，以MAE作为终点。其研究发现，术前TnT增高是MAE的独立预测因素（HR 1.75），术后TnT增高是1年主要终点事件的预测因素（HR 2.39），而对于整个随访期无事件生存者没有预测意义，但对于术后TnT高于5倍者具有预测价值。Cavallini等通过多中心研究3494例经历PCI术患者，发现其中16％CK-MB升高，与正常组对比2年死亡率增高（7.2％ VS 3.8％, OR 1.9），CK-MB升高程度是死亡的独立危险因素；而44.2％患者cTnI升高，该组患者在2年的随访中死亡率略高于正常组，但未发现统计学意义。
　　七、cTns和心脏外科手术
　　在心脏外科手术中即使不累及冠状动脉，cTns亦增高。cTns升高的峰值在开放主动脉阻断钳后6小时出现，到第5-7天消失，而CK-MB升高持续时间短，不超过3天。Bennoit 等发现主动脉阻断时间是影响cTnI释放的主要因素，cTnI与主动脉阻断呈线性关系，CK-MB则无此线性关系。冠脉旁路手术（CABG）对cTns的影响较主动脉瓣膜换术大，cTns均值更高，但先天性心脏病如法鲁四联症、较大室缺、心脏瓣膜置换术加左房血栓清除术等心肌损伤较大，主动脉阻断时间较长的手术则cTns值升高更明显。1994年文献首次报道CABG术后cTnI的变化，证实TnI具有较高的心肌特异性，其敏感性、特异性均较CK-MB、cTnT高。由于cTnT与骨骼肌细胞具有交叉反应，即当骨骼肌细胞损伤时，血中TnT浓度升高，因而降低了诊断心肌细胞损伤的敏感性，但有研究认为心脏手术患者TnT水平升高与术后不良转归相关。围术期MI的诊断也是基于cTns的上述释放特点，但目前还没有一致认可的cTns切点值或阈值来鉴别cTns的升高是由于围术期MI还是心脏外科手术引起的。如果术后cTnT和cTnI均增高，心脏超声发现有新的室壁运动异常，则诊断考虑围术期MI。
　　八、cTns和心脏移植
　　早在上世纪90年代初一些研究者就发现在成功进行心脏移植后cTnT会持续释放 2 至3个月，时间明显长于AMI和心脏外科手术后。在一些手术后发生早期排斥反应的患者中亦会出现cTnT的中度升高，由于心脏手术本身会引起cTnT的释放，因而缺乏敏感性。Wang等对186例心脏移植后患者通过心内膜活检以证实有无早期排斥反应，并测定CK、CK-MB、cTnT、cTnI等血清标志物以明确在排斥反应组是否增高。但上述标志物在两组间的异常未见统计学意义，因而认为cTns等血清标志物不足以预测心脏移植后的急性排斥反应。但有研究认为通过检测cTnT可在临床症状出现前发现严重的排斥反应，尤其对于高度免疫排斥反应，正常cTnT浓度的阴性预测值达95％以上。
　　九、cTns和急性心包炎
　　由于急性心包炎的炎症反应可以累及心外膜，因而可发生心肌损害，cTns亦可能被释放，这种情况类似于AMI。关于急性心包炎cTns变化的研究很少。Bonnefoy等在研究中发现近一半原发性心包炎患者cTnI升高，cTnI值越高的患者越有可能具有更高的ST段，而且是较年轻的患者，近期往往有系统性炎症发作。
　　十、其他
　　在心脏电复律、射频消融术以及肿瘤的化疗等均可见cTns的升高。
　　总结
　　cTns应用于临床后在心肌坏死的诊断、心脏病的危险分层、预后判断等方面有了更深的认识。尤其对于发生急性冠脉综合症（ACS）患者早期识别心肌的坏死或更明确的诊断提供了依据，以便于合理选择适合的患者进行干预治疗。但是非冠脉病变引起的cTns的升高有时与ACS和MI难以区别，还需确定cTns的切点值。近年来的研究已明确在ESRD、严重进行性心衰、内科重症患者中cTns增高提示预后不良。在心脏外科术后、急性心包炎时cTns的轻度增高可能与预后无关。成功进行心脏导管术后（如PCI）cTns的升高对于诊断MI及预后的影响仍有争议，还需进一步临床研究。