如何降低肝癌术后复发率？

　　原发性肝癌是全球第五大常见的恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第三位，其五年自然死亡率超过95％。全球每年有超过50万人罹患肝癌，其中一半以上在中国[1]。尽管针对肝癌的有效手段众多，但肝切除手术仍然是治疗肝癌的最主要的手段。由于患者起病隐匿，发现症状时绝大多数已到了晚期，仅仅不到20％的患者具备肝切除的指证。然而，即便这些患者实施了所谓的根治性切除，仍然有超过50％以上的患者出现术后的复发和转移[2]。因此，如何有效降低肝癌的总体术后复发率，如何对术后复发患者进行再度干预以延长其生存时间、提高其生活质量，成为了广大医学工作者、尤其是肝胆外科医生的迫切使命。
　　目前已知的影响肝癌术后复发的因素不外乎三个方面：来自患者的肿瘤方面的因素，来自外科手术方面的因素，以及来自术后预防复发的干预措施[3]。以下我将从这三个方面来谈如何降低肝癌术后的总体复发率的问题：
　　第一，通过及早诊断、及早手术干预从而降低肝癌手术人群的总体术后复发率。
　　当前，肝切除的手术技术已较为成熟，很多大的肝胆外科中心报道肝切除手术死亡率在3-5％以内，甚至有一些中心报道多年来未发生围手术期死亡[4, 5]。然而，就肝癌切除手术而言，目前东西方在手术适应症的选择上仍存在差异。相比较，我们的手术适应症范围比国外制定的标准宽些[6, 7]。一些合并门静脉癌栓、胆管癌栓、甚至远处转移的晚期患者，在大多数西方肝胆外科中心根本不考虑手术治疗，但在我们看来，只要肿瘤本身具有可切除性，肝功能储备尚可，仍然会积极考虑手术切除。我们有一组511例巴塞罗那(BCLC)晚期肝癌行肝切除手术的资料显示[8]，1年、3年和5年总生存率为69.9％、41.2％及30.5％，而1年、3年和5年无瘤生存率也达到48.2、30.3％和24.0％，明显优于西方国家报道的采用索拉非尼治疗或内科综合治疗的BCLC晚期肝癌患者的生存情况。
　　肿瘤大小、肿瘤数量、有无完整包膜、肿瘤病理分级、有无门静脉癌栓、有无远处转移，这些早已被证实是影响肝癌切除术后复发的独立危险因素[9]。似乎从个体上考虑，每个患者实施手术时来自肿瘤本身的影响因素是无法调控的，从这个层面上说不能对肝癌术后复发率发生影响。然而，就肝癌整个人群来说，要降低肝癌术后的总体复发率，我们能做的是使更多患者能够及早发现肿瘤，在肝癌的早、中期时便采取手术切除加以根治。为此，我们需要加强科普知识宣教，积极开展体检和普查，重点监测肝炎病毒携带人群，及时发现并明确诊断。当越来越多的早、中期肝癌得到手术切除，那么无疑会使得肝癌术后总体复发率大大降低，这将是具有战略性意义的重大举措。
　　我们应该看到，随着我们社会的发展和经济的进步，人民群众的健康意识不断增强，单位组织体检和自我体检逐渐常态化，这也是促进肝癌整体疗效不断提升的良好举措。然而，由于乙肝知识宣传力度薄弱，很多老百姓对乙肝的传播缺乏足够了解，不了解“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的发生发展过程，社会对乙肝病毒携带者的宽容程度还不够，对乙肝的科普知识传播也显得不够。有些乙肝病毒携带者明明知道自己感染了乙肝病毒，仍然不重视必要的例行体检，直到进展到肝癌晚期，出现了腹痛腹胀的症状时才来就诊。这些晚期肝癌患者即便勉强能够实施肝切除，但术后复发转移尤为普遍。我们曾在2011年在《柳叶刀》杂志撰文，呼吁消除乙肝歧视[10]，我们相信只要全社会都来关心乙肝病毒携带者这一特殊群体，使这些患者能够积极地看待疾病本身，经常性检查以及采取必要的抗病毒治疗，那么必然会对我国整个肝癌的治疗成效产生间接而正面的影响。
　　第二，提高外科医生个人和总体手术水平是降低肝癌术后复发率的可努力的有效方式。
　　提高肝胆外科医生的技术水平，可以降低肝癌患者的术后复发率，延长无瘤生存时间，这一点是毋庸置疑的。尽可能降低肝切除过程中的术中出血，避免围手术期输血，术中严格按照无瘤原则进行操作，尽少去直接接触或按压瘤体，保证肝切缘阴性或者更宽一些，这将有利于降低肝癌术后复发率[11, 12]。此外，我们还要做到术前全面了解患者的全身和肿瘤情况，扩大开腹切除的成功率；术后严密观察病情变化，降低或避免术后并发症的发生。而已有文献报道，未发生并发症的患者肝癌复发率较发生并发症的患者要低。
　　目前而言，尽管在地、市一级医院已经能开展肝癌切除手术，但在那里大多数的肝胆外科或普外科医生只能做一些肿瘤生长位置相对较浅、瘤体较小、肝硬化程度较轻的肝癌切除，而对于中肝叶肿瘤切除、尾状叶肿瘤切除、巨大肝癌切除、合并门静脉癌栓或胆管癌栓等需要相应处理的复杂肝癌手术，往往还不具备完整切除的能力。当然，外科医生的技术水平是需要通过实践加以精进，他们完全可以选择去国内一些大的肝胆外科中心进修，通过不断学习加以提高。在当前的肝癌治疗现状下，我们依然主张，能手术切除的尽量选择切除手术，如果不能切除的再考虑别的一些非根治性治疗手段，如TACE、放射治疗、分子靶向治疗等。我们在国际上首次提出了针对国人的可切除肝癌的分期标准[7]，并命名为“东方分期”(Eastern staging)，我们期望该标准可以对国内肝胆外科医生在肝癌适应症选择和预后评价方面提供一些参考和建议。
　　第三，寻找有效的预防复发的治疗手段或药物，是降低肝癌术后复发率的根本解决途径。
　　目前已有一些随机对照试验和荟萃分析表明术前TACE治疗对预防肝癌切除术后复发无效[13, 14]，而对于术后TACE治疗的预防作用，国外有研究表明似乎也不见得对术后肝癌复发有益[15]。然而，我认为这个问题要区别看待，因为国内外对肝癌切除手术的适应症是不同的，而且在不同的研究中对于“肝癌根治性切除”的定义也有所差别。我们的手术病人中有很大一部分是合并了门静脉癌栓或多发肿瘤的，我们能做到的是切除肿瘤病灶本身或清除所有的癌栓，或是为了最大程度保留剩余肝功能储备而采用了多发肿瘤的局部联合切除，对于这样的术后病人，预防性TACE治疗的意义可能在于对肝内可能存在的微小肿瘤病灶发挥作用[16]。因此对于这样的存在多个高危复发因素的患者而言，非常有必要通过开展多中心的随机对照研究加以证实预防性TACE对术后复发的影响。
　　我们中心已有研究表明，围手术期及术后的抗病毒治疗对于降低乙肝相关性肝癌切除术后的无瘤生存率和总生存率有着重要作用[17]。肝切除本身可能造成体内乙肝病毒的再激活，会造成机体免疫功能的下降，从而对肝癌复发造成影响。此外，我们要注意到，其实所谓的“复发”是要分成两种情况，一种是与肝癌细胞本身的肝内转移相关，另一种其实是肝癌的再发。对于一个高病毒载量的乙肝相关性肝癌患者而言，抗病毒治疗能够降低体内的HBV-DNA含量，显然会对后一种情况下的肿瘤再发起到抑制作用，这也是可以理解的。抗病毒治疗的例子就是对预防乙肝相关性肝癌术后复发的一个最好的例子。
　　目前明确能够预防肝癌术后复发的药物非常有限。胸腺肽可以提高机体免疫功能，可能会对预防术后复发起到一定作用，但仍然缺少严格的循证医学的证据。其实在预防术后复发方面，我们还可以考虑适当辅以传统的中医药，可能能够达到意想不到的效果。但由于中医本身讲究辩证，中药处方因人而异，且作用机理尚且较难通过现代医学的模式加以阐明，所以很难开展一些高质量的随机对照研究，或是得出的研究结论难以让众人信服。无论如何，我国传统的中医药要想取得广泛认可和全面弘扬，就必须走现代化的开发和科研之路，要用先进的医学观念加以证明。现在一些传统处方配伍的中药已开发为中成药，并已在我院开展临床的随机对照试验，我们期待这些传统中医中药能够在预防肝癌术后复发上发挥神奇的功效。
　　众所周知，肝癌是一个需要多学科共同参与的“最为复杂”的疾病，肝脏外科、移植外科、消化内科、肿瘤内科、中医科、介入治疗科、放射治疗科、微创治疗科的医生都可以对肝癌采取不同的针对性治疗手段，即便同一专业的不同医生，治疗观点有时候也会有不一致。一个肝癌患者前来医院就医，治疗方案的制定和最终的疗效，其实和他的首诊就诊的医生是存在一定联系的。在我的门诊中曾经碰到过一些这样的患者，一开始发现时肿瘤不到5公分大，身体情况、肝功能状况等各方面都很好，是肝切除的最佳指证。然而，他们就诊的当地医院的医生却给他们推荐了介入治疗或放射治疗，而并不是手术切除，使得明明有望根治的这些患者失去了最佳的治愈机会，他们等到肿瘤长大了，或有了门静脉癌栓或远处转移才又去他处寻求其他的治疗方案，这让我痛心不已。因此，我很早时就提出了肝癌的规范化治疗理念，并在我们东方肝胆外科医院中加以实施和传承，暨希望能够让更多的肝癌患者得到合理的个体化综合治疗。
　　此外，我还想谈的是有关“过度治疗”的问题，这在肝癌术后复发的再治疗中也是一种常见的不良现象。我认为，“和谐、平衡”的观念在肿瘤的全面整体治疗中应值得强调，我们需要考虑在针对肿瘤本身的治疗过程中，是否会对正常机体带来伤害和影响。若肝癌患者发生了术后复发转移，这个时候应该考虑接受何种治疗方案呢？是再切除，TACE，射频消融，放疗，分子靶向治疗，还是中医药治疗呢？还是其中的几种方案联合应用呢？这当然要根据每个病人的具体情况综合加以考虑，但必须要警惕切莫治疗过度，反而损伤了正常的肝脏功能或使机体受到致命性损伤，影响了患者的生存质量。
　　总之，在肝癌的术后复发问题上，无论在基础研究还是临床研究中，我们还有很多的工作可以开展，有很多的研究可以深入。我相信，通过多学科的共同协作，中国学者一定能在肝癌的术后复发转移研究中取得突破性成果，造福于我们的患者！