膀胱癌的诊断与治疗

　　2015 年 2 月 25 日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence）更新了膀胱的诊断与治疗指南。
　　膀胱癌是英国第七位最常见肿瘤，男性发病率是女性 3-4 倍。大部分病例年龄大于 60 岁，主要风险因素是年龄增加，吸烟和工业化学物暴露也增加发病风险。膀胱癌常通过肉眼血尿或镜下血尿发现，也常以急诊入院，预后较差。
　　大多数膀胱癌不累及肌层，通常只需要经尿道膀胱肿瘤切除（TURBT），再给予膀胱内化疗或疫苗治疗，然后通过膀胱镜检查随访，但这组病人中的高危人群需行手术切除膀胱。
　　对有膀胱肌层累及的病应当以治愈为目标，采用化疗、膀胱切除或放疗，而那些晚期不能治愈的病人可接受化疗和放疗。如果泌尿生殖道受累，治疗不但对生理有影响，也会对病人心理有巨大影响。
　　膀胱癌发病率和治疗使其成为 NHS（英国国家医疗服务体系）花费最多的肿瘤之一。NHS 体系内膀胱癌的诊治变化很大，证据表明膀胱癌患者的经历差于其它癌症患者。指南适用 18 岁及以上成人，怀疑患有膀胱癌、新诊断膀胱癌或复发膀胱癌（尿道上皮癌、腺癌、鳞癌或小细胞癌）或尿道癌。
　　缺少高质量证据推荐非尿道上皮膀胱癌（腺癌、鳞癌或小细胞癌）的诊疗。指南不适用于 18 岁以下人群，或是膀胱肉瘤、上尿道的尿道上皮癌或继发的膀胱癌或尿道癌（例如肠或宫颈癌播散至膀胱）患者。
　　药物
　　指南假定处方者会利用药物产品特征总结与病人共同做出治疗决定。指南推荐的某些药物适应症在英国尚未取得市场准入。处方者应依据专业指南，对其决定负责。病人或其授权人应提供书面知情同意书。指南中超说明书用药时会在推荐注角处标注说明。
　　以病人为中心的治疗
　　指南为膀胱癌病人提供最好的治疗建议，病人和医生都是既有权利也有责任，治疗要考虑到个体需要和偏好。病人应当有机会参与决定治疗，与医生共同为治疗做出努力。医疗工作者在医疗行为过程中都要遵守相关国家规定与法案。
　　优先执行的部分
　　（1）在如下时间点，全面评估膀胱癌病人的信息并给予支持：病人刚诊断时、完成第一次治疗时、疾病复发或进展时、治疗改变时和需讨论姑息治疗或临终治疗时。
　　（2）诊断
　　如果膀胱镜检时怀疑肿瘤侵犯肌层，在 TURBT 前应行 CT 或 MRI 进行分期。
　　对怀疑膀胱癌的病人进行白光 TUBRT 和如下之一检查：光动力诊断、窄谱呈像、细胞学或尿生化标志（如采用 FISH 检测的 UroVysion，ImmunoCyt，或核基质蛋白 22 检测 [NMP22]）。这些应当由 TURBT 经验丰富的泌尿专家执行或监督执行。
　　初次 TURBT 同时，给予怀疑膀胱癌的病人单次膀胱内丝裂霉素治疗。
　　（3）治疗无肌肉侵犯的膀胱癌
　　预后标志和危险分类
　　需确保无肌肉侵犯膀胱癌的如下信息完整记录并用于预后治疗讨论，讨论者包括多学科协作组和病人：复发病史；癌症大小和数量；组织学类型、分期和是否累及尿道上皮、固有肌层和原位癌；风险分类；采用风险预测工具预测复发和进展的风险因素。
　　高危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　向病人提供膀胱内灌注 BCG 或根治性膀胱切除术选择。根据选择，病人、护理专家和泌尿专家进行讨论：肿瘤类型、分期分级、是否存在原位癌和病理学变体、前列腺尿道和膀胱颈状态、肿瘤数量；进展至肌层风险、转移和死亡风险；分期
　　不足风险；二种治疗益处和风险；影响临床结果的因素；对生命质量、自我形体影像、性功能、泌尿功能的影响。
　　（4）非肌肉侵犯膀胱癌治疗后随访
　　低危非肌肉侵犯膀胱癌且 12 个月内没有复发者可以不再继续治疗；中危非肌肉侵犯膀胱癌在 3、9、18 个月时进行膀胱镜检，之后每年一次。
　　（5）治疗肌肉侵犯膀胱癌
　　对新诊断的肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌行含顺铂的联合方案新辅助化疗，再行根治性膀胱切除术或根治性放疗，病人需与泌尿专家共同讨论：治疗与预后的关系；手术或放疗结合增敏剂是最有效治疗的证据有限；根治性治疗的获益与风险，包括对性功能和肠道功能影响，治疗导致死亡的风险。
　　1、 推荐  依据最佳证据确定。
　　1.1 获取膀胱癌病人的信息并提供相关支持
　　1.1.1 在交流与治疗中要始终遵循 NICE 相关指南。
　　1.1.2 为病人提供临床护理专家的支持，并告知其与护理专家联系的细节。
　　1.1.3  要确保临床护理专家成为病人信息与治疗需要的主要传递者；护理人员需接受过膀胱癌护理训练、有相关经验。
　　1.1.4 在如下时间点，全面评估膀胱癌病人的信息并给予支持：病人刚诊断时、完成第一次治疗时、疾病复发或进展时、治疗改变时和需讨论姑息治疗或临终治疗时。
　　1.1.5 对病人进行全面评估，知道哪些症状、研究和治疗会影响泌尿生殖器官，导致沮丧和受打扰感。需与病人讨论如下内容：肿瘤类型、分期分级及预后；治疗与随访计划；侵入性治疗可能的并发症，包括尿潴留、尿道感染、疼痛、出血或需要导管。
　　治疗对性健康和自我形体影像的影响，包括如何发现相关支持信息；饮食和生活方式，包括体力活动；戒烟；如何通过 DVDs、网站和各种书面资源发现膀胱癌信息；如何发现支持团体和监控程序；如何发现癌症治疗后怎样返回工作的信息； 如何发现经济支持信息（如免费处方和补偿计划）。
　　1.1.6 提供戒烟支持。
　　1.1.7 在治疗的任何阶段为病人或有关人员提供机会与如下人员进行讨论，包括卫生工作者如心理专家，或是有过同样治疗经历的膀胱癌病人。
　　1.1.8 保证目前正在进行的治疗与将来在社区进行的支持治疗连接紧密。
　　1.1.9 对膀胱癌病人满意度每年进行一次调查，并根据结果调整程序。
　　1.2 膀胱癌的诊断和分期
　　诊断
　　1.2.1 对怀疑膀胱癌或是治疗后随访，不要用尿生化标志代替膀胱镜，除非是进行临床研究。
　　1.2.2 膀胱镜检怀疑膀胱癌侵犯肌层时，在 TURBT 之前要进行 CT 或 MRI 分期。
　　1.2.3 对怀疑膀胱癌的病人进行白光 TUBRT 和如下之一检查：光动力诊断、窄谱呈像、细胞学或尿生化标志（如采用 FISH 检测的 UroVysion，ImmunoCyt，或核基质蛋白 22 检测 [NMP22]）。这些应当由 TURBT 经验丰富的泌尿专家执行或监督执行。
　　1.2.4 TURBT 时要获取肌层标本。
　　1.2.5 TURBT 时不要随机对正常外观的尿道上皮活检，除非有临床适应症。
　　1.2.6 TURBT 时记录肿瘤的大小和数量。
　　1.2.7 初次 TURBT 同时，给予怀疑膀胱癌的病人单次膀胱内丝裂霉素治疗。
　　分期
　　1.2.8 如果第一次标本不包括肌层标本，6 周内再次 TUBRT。
　　1.2.9 对有肌肉侵犯的膀胱癌或高危非肌肉侵犯膀胱癌评估根治性治疗时需进行 CT 或 MRI 分期。
　　1.2.10 考虑 CT 尿道造影，用于检测新诊断或复发高危非肌肉侵犯或肌肉侵犯的膀胱癌是否有上尿道侵犯。
　　1.2.11 考虑行胸部 CT 检查肌肉侵犯的膀胱癌是否有胸部侵犯。
　　1.2.12 对高危非肌肉侵犯或肌肉侵犯的膀胱癌在根治治疗前如果 CT 或 MRI 结果仍不确定或是高危出现转移的疾病（如 T3b）时，考虑 FDG PET-CT 。
　　1.3 治疗非肌肉侵犯的膀胱癌
　　风险分类
　　尚无普遍接受的风险分类，为了方便推荐治疗，指南小组对下表中的分类达成共识，分类主要根据系统回顾和临床意见编写。
　　非肌肉侵犯膀胱癌的危险分层：
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　　预后标志和危险分层
　　1.3.1  需确保无肌肉侵犯膀胱癌的如下信息完整记录并用于预后治疗讨论，讨论者包括多学科协作组和病人：复发病史；癌症大小和数量；组织学类型、分期和是否累及尿道上皮、固有肌层和原位癌；风险分类；采用风险预测工具预测复发和进展的风险因素。
　　低危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.2 治疗推荐见 1.2.3C1.2.8。
　　中危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.3 一疗程治疗：至少含 6 次膀胱内丝裂霉素治疗。
　　1.3.4 一疗程膀胱内丝裂霉素治疗后复发，转诊至具有多学科协作组的泌尿专科诊治。
　　高危非肌肉侵犯膀胱癌
　　1.3.5 初次 TURBT 显示高危非肌肉侵犯膀胱癌，尽早给予第二次 TURBT，最晚不超过 6 周。
　　1.3.6 向病人提供膀胱内灌注 BCG 或根治性膀胱切除术选择。根据选择，病人、护理专家和泌尿专家进行讨论：肿瘤类型、分期分级、是否存在原位癌和病理学变体、前列腺尿道和膀胱颈状态、肿瘤数量；进展至肌层风险、转移和死亡风险分期不足风险；二种治疗益处和风险；影响临床结果的因素；对生命质量、自我形体影像、性功能、泌尿功能的影响。
　　膀胱内 BCG
　　1.3.7 给予诱导和维持膀胱内 BCG 治疗。
　　1.3.8 如果 BCG 诱导治疗失败（不耐受或膀胱癌持续存在或 BCG 治疗后复发），转诊至具有多学科协作组的泌尿专科诊治。
　　1.3.9 对 BCG 诱导失败者，多学科协作组应评估根治性膀胱切除术是否合适，如不合适或病人不同意或复发膀胱癌为中低危者，则应进一步膀胱内治疗。
　　根治性膀胱切除术
　　1.3.10 参照推荐 1.5.4C1.5.7。
　　复发非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.3.11 对于复发非肌肉侵犯的膀胱癌如果满足如下条件可考虑电灼疗法，无需活检，条件如下：既往没有中高危膀胱癌病史；无病间隔至少 6 个月；单一乳头状复发；肿瘤直径小于 3 mm。
　　处理治疗副反应
　　1.3.12 不需预防 BCG 相关的膀胱毒性，除非是临床试验的一部分。
　　1.3.13 如果 BCG 后出现膀胱毒性症状，不能用抗痉挛药物或是非鸦片类止痛剂控制，且膀胱镜已除外其它病因，则要向多协作组专家咨询。
　　1.4 非肌肉侵犯的膀胱癌治疗后随访
　　1.4.1 如果病人出现血尿或其它尿道症状且有非肌肉侵犯的膀胱癌病史，应将病人尽快转诊至泌尿专科。
　　1.4.2 关于膀胱癌治疗后随访采用尿生化标志随访参考推荐 1.2.1。
　　低危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.3 诊断后应进行膀胱镜随访，分别在 3 个月和 12 个月时。
　　1.4.4 治疗后采用膀胱镜随访，不采用尿生化标志或细胞学随访。
　　1.4.5 低危非肌肉侵犯膀胱癌且 12 个月内没有复发者可以不再继续治疗。.
　　1.4.6 12 个月后不常规进行尿细胞学检查或是延长膀胱镜检随访。
　　中危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.7 中危非肌肉侵犯膀胱癌患者在 3、9、18 个月进行膀胱镜检，之后每年一次。
　　1.4.8 持续 5 年无病随访后不再继续治疗。
　　高危非肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.4.9 进行膀胱镜检随访：最初 2 年每 3 个月一次；第 3、4 年每 6 个月一次；其后每年一次。
　　1.4.10 已行根治性膀胱癌切除术者参考推荐 1.6.1 和 1.6.2。
　　1.5 治疗肌肉侵犯的膀胱癌
　　1.5.1 确保专家协作组对每个病例进行回顾，包括腺癌、鳞癌和神经内分泌癌，回顾时要包括组织病理学、影像并讨论治疗选择。
　　新诊断的肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌的新辅助化疗
　　1.5.2 给予含有顺铂的联合方案进行新辅助化疗，再行根治性膀胱切除术或根治性放疗，确保病人有机会与泌尿专家共同讨论风险与获益。
　　根治性治疗肌肉侵犯的尿道上皮膀胱癌
　　1.5.3   对适合根治性治疗的病人可以提供根治性膀胱切除术或放疗结合增敏剂治疗。要确保治疗选择是病人、泌尿专家和护理专家经过了充分讨论：治疗与预后的关系；手术或放疗结合增敏剂是最有效治疗的证据有限；根治性治疗的获益与风险，包括对性功能和肠道功能影响，治疗导致死亡的风险。
　　根治性膀胱切除术
　　1.5.4 对选择根治性膀胱切除术者要行尿道造瘘，或是如果没有禁忌症可行尿道转流，禁忌症包括认知削弱、肾功能减退或明显的肠道疾病。
　　1.5.5 多学科协作组（包括膀胱癌外科专家、瘘口护理专家和临床护士）应与病人讨论是否行尿道造瘘或尿道转流，并为病人提供机会与有此经历的人进行交流。
　　1.5.6 在根治性膀胱切除术前后，如有必要则需为病人或其家属提供机会与瘘口护理专家进行讨论。
　　根治性膀胱切除术后，肌肉侵犯或淋巴结阳性尿道上皮膀胱癌行辅助化疗
　　1.5.7 如果新辅助化疗不适合（膀胱切除术前活检未显示肌肉侵犯），那么术后应考虑行含顺铂的辅助化疗。确保病人有机会与肿瘤专家讨论风险与获益。
　　根治性放疗
　　1.5.8 行根治性性放疗时（如 64 Gy，32 次，6.5 周或 55 Gy，20 次，4 周），采用放疗增敏剂（如丝裂霉素联合 5-FU 或卡波金联合烟碱）。
　　处理治疗副反应
　　1.5.9 如果放疗后出现膀胱毒性症状不能用抗痉挛药物或是非鸦片类止痛剂控制，且膀胱镜已除外其它病因，则要向多协作组专家咨询。
　　1.6 肌肉侵犯膀胱癌治疗后随访
　　1.6.1 根治性膀胱切除术或放疗后要进行随访。
　　1.6.2 随访方案可以包括：影像学检查和 GFR 评估，监测肾积水、结石和癌症，至少每年一次；术后 6、12 和 24 月，腹部、盆腔和胸部 CT 监控局部和远处复发；监测代谢性酸中毒、B12 和叶酸是否缺乏，至少每年一次；男性有功能异常尿道时应行尿道冲洗细胞学和 / 尿道镜检测是否有尿道复发，每年一次，共 5 年。
　　1.6.3 根治性放疗后随访考虑包括所有如下内容：放疗后 3 个月行硬膀胱镜检；然后最初 2 年内每 3 个月一次硬膀胱镜或是软膀胱镜检；第 3、4 年每 6 个月一次；以后每年一次；上尿道影像学检查，每年一次，共 5 年；放疗后 6、12 和 24 月，腹部、盆腔和胸部 CT 监控局部和远处复发。
　　1.6.4 膀胱癌治疗后使用尿生化标志作为随访参见推荐 1.2.1。
　　1.7 治疗局部进展期或转移性肌肉侵犯膀胱癌
　　一线化疗
　　1.7.1 与病人讨论一线化疗的作用，讨论要包括：癌症的预后，治疗选择的优缺点，包括最佳支持治疗。
　　1.7.2 提供含顺铂的联合化疗（如顺铂 + 吉西他滨，或高剂量甲氨喋呤、长春碱、阿霉素、顺铂 [MVAC]，ECOG 评分 0 或 1），病人需肾功正常。
　　1.7.3 如果含顺铂方案不适合，如 ECOG 评分不理想，或肾功 GFR＜60 ml/min/1.73 m2，或存在并发症，可给予含卡铂方案联合化疗。评估、讨论风险与获益。
　　1.7.4 对正在进行一线化疗的病人行常规临床和影像学检查、治疗疾病相关症状和治疗相关毒性，如果毒性过大或疾病进展则停止一线治疗。
　　二线化疗
　　1.7.5 与病人讨论二线化疗，内容包括如下：癌症的预后，治疗选择的优缺点，包括最佳支持治疗。
　　1.7.6 如果肾功能充足、ECOG 评分 0 或 1，考虑二线化疗，采用吉西他滨联合顺铂，或高剂量 MVAC。
　　1.7.7 顺铂不适合或病人不接受，选用卡铂联合紫杉醇或吉西他滨联合紫杉醇。
　　1.7.8 若采用长春氟宁作为二线化疗，参见 NICE 技术评价指南。
　　1.7.9 对正在进行二线化疗的病人行常规临床和影像学检查、治疗疾病相关症状和治疗相关毒性，如果毒性过大或疾病进展则停止二线治疗。
　　治疗局部进展期或转移性膀胱癌的症状
　　膀胱症状
　　1.7.10 对有肉眼血尿、排尿困难、尿频或由膀胱癌产生的夜尿，且不适合治愈性治疗的病人，可以进行姑息性分割放疗。
　　腰痛和肾功不全症状
　　1.7.11 对有输尿管阻塞的病人要讨论治疗选择，内容包括：癌症的预后，治疗选择的优缺点，包括最佳支持治疗。
　　1.7.12 对进一步治疗前有输尿管阻塞且病人需缓解疼痛、治疗急性肾损伤或改善肾功能，可考虑经皮肾造口术或支架。
　　1.7.13 若无条件行经皮肾造口术或支架或未成功，则需与多学科协作组讨论进一步的治疗。
　　难治性出血
　　1.7.14 评估出血的原因。
　　1.7.15 膀胱癌所致者可考虑分割放疗或栓塞。
　　1.7.16 如果放疗或栓塞不适合，则与多学科协作组讨论进一步的治疗。
　　骨盆痛
　　1.7.17 评估疼痛原因。
　　1.7.18 除最佳支持治疗，若疼痛由膀胱癌所致则考虑如下治疗：既往未进行过盆腔放疗者可行分割放疗、神经阻滞、姑息性化疗。
　　1.8 对不可治愈膀胱癌进行姑息性治疗
　　1.8.1 应向病人解释其疾病不能治愈，并将其转诊至多学科协作组。
　　1.8.2 在告知病人患有不可治愈膀胱癌的 24 小时内要通知多学科协作组。
　　1.8.3 应当与膀胱癌不可治愈病人讨论预后和治疗选择。
　　1.8.4 讨论姑息治疗，如果有必要且病人同意可以转诊至姑息治疗专家协作组。
　　1.8.5 为病人提供所有症状治疗的选择与途径。
　　如下需注意：
　　[1] 在此指南公布时丝裂霉素联合氟脲嘧啶没有英国的市场准入，处方者需依据指南，对所做决定负责，病人需知情同意。
　　[2] 卡波金联合烟碱、卡铂联合吉西他滨、吉西他滨联合紫杉醇尽管在英国很常用，但并没有英国的市场准入，处方者需依据指南，对所做决定负责，病人需知情同意。
　　2 、研究推荐
　　指南发展小组为研究进行如下推荐，以改善 NICE 指南和病人治疗。
　　2.1 病人满意度
　　同其它癌症相比，膀胱癌病人满意度最差。此组护理人员配额最低；由于研究、治疗和随访需要，延长的侵入性的程序可能也是满意度差的原因；膀胱癌病人接近临终前多为老龄且很虚弱，少有机会姑息支持治疗，有时只能在普通病房，疼痛和血尿不能很好处理。探讨问题原因需将膀胱癌单独研究。
　　2.2 高危非肌肉侵犯膀胱癌病人的 BCG 或膀胱切除术治疗
　　对于高危非肌肉侵犯膀胱癌病人治疗选择包括膀胱镜监测、BCG 免疫治疗或是根治性手术治疗。目前为止，这些治疗没有直接比较。膀胱保留虽然避免了大手术，但癌症进展风险更大，保留膀胱的优势被持续不断的关注癌症是否进展以及治疗的合并症所抵消。
　　膀胱切除术可能会改善生存，但是具有短期风险并且改变生活。对于那些没有进展的病人来说这是过度治疗。就生活质量和癌症特异性结果而言，根治性膀胱切除术和膀胱内 BCG 治疗孰是孰非尚无定论。
　　2.3 对高危非肌肉侵犯膀胱癌的随访
　　高危非肌肉侵犯膀胱癌病人的二种随访计划如下：膀胱镜检在 3、6、12、18、24、36 和 48 个月，然后每年一次，中间辅以尿检；膀胱镜检在 3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42 和 48 个月，然后每年一次。
　　对高危非肌肉侵犯膀胱癌病人而言，膀胱镜检是标准随访程序，但规律镜检会产生焦虑、不舒服、NHS 明显增加的费用。尿检能检测高级别复发，1 种或多种尿检方法结合能减少镜检频度，改善病人接受程度，减少费用，却不增加疾病进展风险。
　　目前没有证据支持随访频度怎样最合适，是否现在推荐的镜检频度可以通过尿检安全地进行替代。
　　2.4 决定治疗选择的生化标志
　　手术或放疗的反应很难预测，治愈率和副反应会随着病人而有变化，使用生化标志预测治疗结果也没有很好地建立。现代治疗决定主要依赖病人因素以及病人和医生的偏好，发现能预测手术或放疗反应的生化标志对病人和医生决定治疗选择非常有帮助，是个体化治疗的关键一步。
　　2.5 局限在膀胱的肌肉侵犯的膀胱癌根治性治疗后的随访
　　根治性治疗后治疗小组会推荐病人按照规定的间隔进行计划随访，但同按症状进行回访相比，不能确定前者是否真的有临床获益，且花费明显。目前关于随访的证据只局限于膀胱切除，没有证据关注放疗后的随访，另外影像学随访的证据也都是那些过时的影像学技术。根治性治疗后，按症状进行回访和按计划进行随访，在总生存、健康有关的生活质量、资源的使用与费用上仍需进一步研究。