何为EGFR-TKI耐药？
EGFR-TKI耐药分原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药是指使用EGFR-TKI治疗后未见获益。肿瘤驱动基因在肿瘤发展中起到重要的作用，EGFR外显子18~21（尤其是外显子19和21）基因突变与厄洛替尼等TKI药物的疗效相关，由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50％，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。继发性耐药是指接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。
关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：
1、EGFR-TKI单药治疗有效；
2、疾病进展时正在使用EGFR-TKI；
3、 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）。
目前EGFR TKI出现获得性耐药的机制仍未完全明确。已有的研究显示，约50％的患者经过EGFR TKI治疗有效后出现的获得性耐药可能是由于肿瘤细胞出现了二次突变所致。另旁路激活途径也是机制之一，目前已知这其中约50％的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20％与C-Met基因扩增相关，而一些肿瘤获得性耐药的分子机制目前仍不明。
出现耐药后处理原则？
第10届中国肺癌高峰论坛发布非小细胞肺癌小分子EGFR TKIs耐药处理共识：
1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。共识级别：3
2、对EGFR TKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：2A
3、对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：2B
4、表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。
共识级别：2B
5、对EGFR TKIs获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再程考虑使用EGFR TKIs。共识级别：2B
6、对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种EGFR TKIs。共识级别：2B
高峰论坛共识级别：
1A级：基于高水平证据（严谨的meta分析或RCT结果），专家组有统一认识。
1B级：基于高水平证据（严谨的meta分析或RCT结果），专家组有小争议。
2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识。
2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大。
3级：专家组存在较大争议。
对于爆发性或快速进展进展，继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略。此外，专家还将EGFR-TKI一线治疗、二线治疗或多线治疗失败区分开来：
1、对一线治疗失败的患者来说，PS评分和组织学类型很关键，对PS为0~1分的患者来说可以使用含铂双药化疗，PS为2分的患者可以使用单药化疗。
2、二线EGFR-TKI治疗失败的患者换用二线有效的化疗药物。通常可考虑试用多西他赛、培美曲赛或含铂两药联合化疗，
尤其对于EGFR-TKI制剂治疗时间超过6个月的患者更适宜。但也要根据患者PS评分决定是单药或者联合化疗。
3、三线EGFR-TKI治疗失败的患者：与二线EGFR-TKI治疗失败的患者相比，三线EGFR-TKI治疗失败的患者可供选择方法有限：
1）PS 0-1分联合化疗
2）PS 2分单药化疗
3）多靶点药物治疗如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等，国内外正在开展相关临床研究。
4）其他药物如克唑替尼（ALK, ROS1）等。
