1987年，斯拉蒙等报道了人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在人类乳腺癌发病机制中的作用。约20％ 乳腺癌患者HER2表达阳性。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族的成员，该基因定位于人染色体17p21。正常情况下，细胞表面HER2蛋白约1万-5万个，15％-20％的乳腺癌患者HER2基因扩增或受体蛋白高表达HER2[1]。HER2表达量可多达200万个，为正常细胞的10-100倍。在HER2靶向治疗之前，HER2+乳腺癌预示着预后差的群体。1997年FDA 批准抗HER?2 的分子靶向治疗药物――曲妥珠单抗治疗，为晚期乳腺癌开创了分子靶向治疗时代的到来。近年来，随着另外3个HER2靶向治疗药物――拉帕替尼（Tykerb）、帕妥珠单抗（Perjeta）和抗体偶联药物T-DM1（Kadcyla）的批准应用，进展期HER2阳性乳腺癌患者的预后得到进一步显著改善。转移性HER2+ 乳腺癌不再呈现快速进展的病程，平均存活时间超过3年。这些新的HER-2靶向治疗药物的批准促使2014年5月ASCO第一个特异性针对晚期HER2阳性乳腺癌全身治疗临床指南的发布。由于大脑是HER2阳性乳腺癌患者的庇护所，HER2阳性患者脑转移的发生比率高达50％，ASCO同期也发布了关于这一特殊亚型患者脑转移管理的指南。
目前抗HER2治疗已广泛应用于HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗及转移性患者的姑息治疗。随大量随机对照临床研究的进行，肿瘤界就抗HER2治疗的作用机制及临床疗效基本达成共识，但同时也存在一些争议。比如：预测抗HER2治疗疗效的有效生物学标志物缺乏，抗HER2治疗耐药问题显著；抗HER2治疗联合化疗、内分泌治疗有效性的探讨及其最佳方案、时机、用药顺序、最佳疗程等。本文笔者就乳腺癌抗HER2治疗的共识与进展进行了系统回顾与探讨。
1、抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用
新辅助治疗达到病理学完全缓解（pCR）的患者，肿瘤复发率显著降低，生存期显著延长。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗用于新辅助治疗，能显著提高HER2阳性乳腺癌的pCR率。Buzdar[3]等报道了42例HER2+乳腺癌患者随机接受①紫杉醇序贯FEC化疗或②化疗+曲妥珠单抗，结果显示：曲妥珠单抗组pCR（65％ vs 26％）和3年DFS率（100％ vs 85.3％）显著提高。III期NOAH[4]研究对235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合或单纯化疗在新辅助治疗中的应用，主要研究终点是无事件生存期（event-free survival ，EFS）。结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR（43％ vs 22％; p = 0.0007）和3年EFS率（71％ vs 56％, HR 0.59; p = 0.013）。ACOSOG Z1041[5]证实：曲妥珠单抗联合蒽环和紫杉类化疗方案，无论是P周疗-FEC+曲妥珠单抗，还是FEC-P周疗+曲妥珠单抗，两组的pCR相同 （54.2％ vs 56.5％）。
第二代方案双重抗HER2与化疗的联合，国际多中心开放II 期NeoSphere研究探讨TH（多西他赛+曲妥珠单抗）、THP或HP方案的新辅助疗效。417例HER2阳性（IHC3+或FISH+）乳腺癌患者（Ⅱ期或Ⅲ期，包括局部进展）随机接受术前TH、THP、HP或TP4个周期的新辅助治疗，显示THP治疗组获得的pCR显著高于TH组（P=0.0141）和TP组（P=0.003），多西他赛+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组患者获得显著更高的pCR率（45.8％）。
曲妥珠单抗+拉帕替尼联合新辅助亦有几项研究结果公布，但未有肯定性结果。其中NeoALTTO研究[6]分为三组①拉帕替尼联合紫杉醇；②曲妥珠单抗联合紫杉醇；③拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇。三组pCR分别为 24.7％vs29.5vs 51.3％，p = 0.0001。2013年圣安东尼奥会议上公布的EFS和OS分析更新结果显示p值无统计学差异。NSABP B-41研究得出的也是阴性结论。其它三个研究CALGB 40601、CHER-LOB与TRIO B07均是小样本研究，其中TRIO B07研究显示TCH方案与H+L联合双靶向相比pCR率相仿。
2、抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的应用
4项经典的大型临床研究NCCTG N9831、NSABP-B31、HERA、BCIRG-006探讨了抗HER2治疗在辅助治疗中的应用，结果均显示：曲妥珠单抗降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[7]。NCCTG N-9831研究表明曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用患者肿瘤复发风险还能进一步降低25％，因此建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用。HERA[8]研究中随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组及观察组。中位随访2年结果显示：1年治疗组疾病复发风险降低36％，死亡风险降低34％；延迟用药患者也显示生存获益；2年延长用药无病生存无显著统计学差异。BCIRG-006[9]研究探讨了①AC-TH方案；②TCH方案化疗；③对照组为不含曲妥珠单抗的AC-T方案。2009年报道了平均随访65个月的结果：两试验组的5年DFS率分别为84％和81％，均显著高于对照组（75％）；5年OS率分别为92％和91％，均显著高于对照组（87％）。两试验组DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案心脏安全性优于AC-TH方案。
帕妥珠单抗基于II期临床研究中pCR的显著获益于2013年9月获得FDA加速审批用于早期乳腺癌的新辅助治疗。AFFINITY 研究（NCT01358877）评估了其在辅助治疗中的应用。Katherine研究（N=1448）对接受新辅抗her2及化疗后未达到病理完全缓解的患者对比赫赛汀与T-DM1治疗的疗效。试验正在进行，预计将于明年年底完成。KAITLIN研究设计探讨了T-DM1+帕妥珠单抗取代紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在辅助治疗中的应用。这些临床研究结果的公布会为我们提供更多的临床选择与依据。
ALTTO研究是曲妥珠单抗和拉帕替尼序贯给药及联合给药的III期辅助治疗研究，比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯或联合拉帕替尼的疗效，2010年1月招募入组7165例患者。中国部分医院也参加了这项临床试验。结果表明拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗（T+L或T→L）和曲妥珠单抗单药组（T）相比，未增加DFS/OS 获益。
那拉提尼（Neratinib）是一种口服不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2。2014年7月III期临床研究（ExteNET）数据公布。对2812例早期HER2阳性乳腺癌患者在完成赫赛汀辅助治疗后，随机分配接受1年neratinib或安慰剂辅助治疗。数据表明，neratinib与安慰剂相比使DFS改善33％， p=0.0046。此外，neratinib使次要终点原位性管腺癌无病生存期（DFS-DCIS）改善达37％，同样具有统计学显著差异（p=0.0009）。同年4月，neratinib一项II期研究（I-SPY2）的积极数据亦表明neratinib用于HER2阳性乳腺癌时疗效罗氏赫赛汀，可能成为未来抗HER2治疗的一剂重磅药物。
3、抗HER2治疗在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的应用
2014年5月6日，ASCO在《临床肿瘤学杂志》上在线发布了两个关于HER2阳性晚期乳腺癌治疗的临床指南。专家建议抗HER2靶向治疗应贯穿于一线、二线及抗HER2治疗进展后的多线治疗中。
多项研究显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用，其中曲妥珠单抗与紫杉类联合可作为一线首选方案。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用有效率分别为30％～86％。一项随机对照研究比较了紫杉类和长春瑞滨分别联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，有效率（40％ vs 51％）和疾病进展时间（8.5m vs 6m）无显著统计学差异。
两项III期随机对照研究比较了紫杉类联合曲妥珠单抗基础上加用卡铂的三药联合方案是否优于两药联合方案。其中一项研究显示三药联合组的有效率（52％ vs 36％）和无进展生存期（10.7m vs 7.1m），均显著优于两药联合组。BCIRG007研究却显示在多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂并不能使疗效进一步提高，但由于三药联合组的多西紫杉醇剂量小，患者耐受性更好。总之，目前研究显示：含曲妥珠单抗三药联合较两药联合方案略有优势。
对于晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗基于CLEOPATRAIII期随机对照研究结果，推荐帕妥珠单抗+曲妥单抗+紫杉类药物的联合。帕妥珠单抗是人源化HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗作用位点不同，它能抑制HER2同源性和异源性二聚体形成。CLEOPATRA研究[10]显示帕妥珠单抗联合可显著提高PFS（18.5m vs 12.4m, p＜0.001）与OS（37.6m vs没有达到，p= 0.0008），两组患者生活质量基本相同。对于何种紫衫类药物与靶向的联合目前没有界定，CLEOPATRA研究中采用了多西他赛3周方案，尽管没有紫杉醇与双重抗HER2的数据，但认为可临床替代使用，以每周给药联合为优化选择（紫杉醇每周给药>三周给药）。此外，我们寄望于PERUSE（NCT01572038）研究结果，该研究评价了帕妥珠单抗和曲妥单抗与不同紫杉烷类（紫杉醇，多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇[Abraxane]）的联合，将有助于阐明哪一种紫杉烷是最佳的联合治疗方案。考虑到累积毒性，建议后4?6个月或达到最大临床反应时停止紫杉烷药物，维持双重HER2靶向治疗。对激素受体阳性患者可后期加入内分泌治疗。维持阶段疾病再次进展后，可考虑紫杉类药物再启用或换用二线治疗方案。
抗体药物偶联物T-DM1（ado-trastuzumabemtansine，Kadcyla）在一线治疗中的地位尚未确定。EMILIA试验中只有一小样本亚组比较了卡培他滨和拉帕替尼对比T-DM1一线治疗中的应用，因此目前证据仍不充分。正在进行的MARIANNE研究（NCT01120184）比较了一线：①T-DM1+帕妥珠单抗；②紫杉类+曲妥珠单抗；③T-DM1+安慰剂三组的疗效，该研究结果可能改变HER2阳性患者一线治疗的选择。如同样有效，由于副反应更小，一线T-DM1可提供更优化选择。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是PI3k-AKT信号途径的下游靶点，依维莫司（RAD001）能够抑制mTOR的活性。曲妥珠单抗耐药与PI3k-AKT信号途径的激活相关。临床前实验显示RAD001能增强曲妥珠单抗的抗瘤活性，并能逆转曲妥珠单抗耐药。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了RAD001联合曲妥珠单抗和化疗药（长春瑞滨或紫杉醇）治疗74例HER2阳性转移性乳腺癌患者的两项Ⅰ期临床试验的联合分析结果，患者用过多个治疗方案并且对曲妥珠单抗耐药，其中25例之前还用过拉帕替尼。结果显示总有效率为27％，临床获益率为82.4％。
4、HR+/HER2+ 乳腺癌
对该部分患者的优化管理仍存在不确定性。现推荐对绝大多数患者考虑化疗加HER2靶向治疗，无论激素受体状态如何。对于HER2靶向治疗禁忌或有合并症、低肿瘤负荷、疾病进展/复发缓慢的患者可考虑进行单独内分泌治疗方案的研究设计，使其免予化疗。但在大规模循证医学证据之前，需要对此持慎重态度，因为既往一些研究结果显示，单独内分泌治疗后会出现短时间内疾病进展[11-12]。
内分泌治疗与靶向的联合通常推荐用于一线紫杉类药物与靶向治疗后的使用。需要指出的是，既往循证证据显示内分泌治疗与抗HER2靶向联合相比较单独内分泌治疗只表现PFS的延长，而无OS的显著获益，当然我们也可以认为其部分原因为部分内分泌治疗患者交叉到靶向联合组的结果。对于该部分人群应该一线靶向+内分泌（延迟化疗）还是一线化疗+靶向？目前也缺乏循证医学证据。HER2阳性患者可大体分为两个亚群――HR阳性组和HR阴性组，这是两个分子生物学行为不同的亚组，因此在临床诊治中应该分而治之。目前在该领域，我们需要进行的研究设计还有很大空间可为。
5、预测抗HER2治疗疗效的有效生物学标志物缺乏
目前为止，尚没有除外HER2的更好的生物学标记物来预测抗HER2治疗的疗效。尽管有时运用了两种抗HER2治疗，相当一部分患者的治疗反应率仍然不高。更合适地、个体化地运用抗HER2治疗仍然是目前的研究热点。2015年1月5日J ClinOncol上一篇文章中，荷兰癌症研究所Ian J.Majewski等探讨了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化亚基编码基因（PIK3CA）突变与乳腺癌新辅助抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗疗效之间的关系。对NeoALTTO研究中HER2阳性早期乳腺癌患者中进行PIK3CA突变鉴定。研究表明23％ HER2阳性肿瘤中发现PIK3CA突变，在所有治疗组别中这些突变均与不良结局相关。接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的野生型PIK3CA患者整体病理学完全缓解率（pCR）达53.1％，而在PIK3CA活化突变肿瘤的患者中降至28.6％。研究表明，在HER2阳性乳腺癌患者中，PIK3CA突变预示新辅助抗HER2靶向治疗后较低的pCR率。因此，抗HER2联合PI3K抑制剂治疗正在研究之中。
6、抗HER2治疗耐药问题显著
尽管抗HER2治疗在乳腺癌患者取得了一定疗效，但是，其耐药情况日益明显。有一部分患者为原发耐药，另一部分患者在接受抗HER2治疗并获得疗效后，逐渐出现继发耐药。其耐药机制繁多复杂，涉及到了HER2及其下游传导通路、HSP90、端粒酶、VEGF抑制剂等等，亟待进一步研究。
最近，美国冷泉港（CSHL）的一项研究结果有望为HER2阳性乳腺癌的治疗带来一种强大的新方法。相关研究结果发表在2014年5月18日的《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）。PTP1B为蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPs）超家族的一员。这项研究发现，当用一种PTP1B抑制剂（MSI-1436或trodusquemine）处理HER2阳性乳腺癌小鼠模型时，能够抑制HER2蛋白信号，肿瘤生长与肺部转移得以广泛抑制。trodusquemine和相关类似物的开发目前正在进行中[13]。
7、其他
抗HER2单抗怎样与化疗联合使得病人最大程度受益，与内分泌治疗联合治疗是否具有临床意义，如何与其它靶向治疗联合以获得更好疗效。更多的临床试验急需开展，以解答这些问题，从而使抗HER2治疗最大限度地发挥作用。此外，对于极少一部分在系统性全身治疗后获得临床缓解的患者，长期抗HER2靶向治疗的期限与终身管理是一个未知的问题。抗HER2治疗取得临床疗效的同时带来昂贵的经济费用，因此有必要对该部分患者纳入经济效益分析。
HER2阳性转移性乳腺癌最佳的方案和后续治疗的顺序仍没有很好的定义。正在进行的观察性研究――SystHERS前瞻性队列研究（NCT01615068）将会为治疗模式的选择进行很好的解答。此外，HER-2靶向治疗过程中心功能损伤也是临床关注的问题。SAFE-心脏试验（NCT01904903）研究评估轻度降低射血分数患者HER2靶向治疗的心脏安全性，为使用这些药物过程中心功能的监护定义可靠的安全参数。
