宫颈癌的放射治疗

       宫颈癌是目前我国最常见的妇科恶性肿瘤，虽然近年来对于本病的普查逐渐得到重视，但是在广大的农村却很少有人定期去医院检查。同时，近年来HPV感染状况越来越重，所以宫颈癌的发病有逐渐增高的趋势，并且也有着越来越年轻化的趋势。
       对于宫颈癌的治疗来讲，手术、放疗、化疗是主要的治疗手段。手术仅适合于早期的宫颈癌患者，对于大多数中、晚期的宫颈癌患者，放疗应该是最主要的治疗措施。虽然放疗通常可获得较好的治疗效果，但是对于局限性晚期宫颈癌患者来讲局部复发仍然是最大的问题之所在。因此，目前对于宫颈癌的研究重点之一就是如何改善各种治疗手段的效果和减少放疗后的局部复发。
       近年来在宫颈癌的治疗方面许多同道尝试着放疗和化疗联合治疗。就化疗和放疗的联合治疗而言应该有几种方式，即化疗和放疗的序贯治疗、化疗和放疗的同步治疗和放疗后的化疗辅助治疗。从理论上来讲，化疗和放疗的联合治疗应该从以下两个方面给局限性晚期宫颈癌患者带来益处，这两个方面包括：1、化疗可能控制了放射区域以外的亚临床转移或没有被发现的转移灶；2、化疗可能通过不同的机制增强了放疗的效果。而后者有可能通过以下的机制达到了放疗效果的增强，首先是化疗增强了射线对于细胞的杀伤力，其次是化疗导致的细胞同步化使得肿瘤细胞对于放射线更敏感，最后可能化疗阻止了细胞对于放射损伤的修复。
       化疗和放疗序贯治疗即为在放疗前给予患者先期化疗(Neoadjuvant chemotherapy or Preradiation chemotherapy)，使得肿瘤的体积缩小，随后开始放疗，这样的治疗手段许多作者进行了大量的临床试验，多数患者先期化疗后可以获得非常高的临床缓解率（69％-100％），但是化疗和放疗的序贯疗法患者的预后并不比单纯放疗好，因此，许多患者认为先期化疗和放疗的序贯组合并不是一个很好的治疗手段。但是对于那些计划手术的患者，先期化疗可以使肿瘤的体积明显地缩小或者消失，又给予局限性晚期宫颈癌患者提供了非常宝贵的手术机会，这样的患者目前认为预后会有所改善；而对于先期化疗后效果不满意的患者，此时补救措施只能是放疗，尽管预后并不比单纯放疗好，但是就实际情况而言也不比单纯放疗差。
       放疗后的化疗辅助治疗(Adjuvant chemotherapy)是指对于那些放疗已经完成，但是由于患者的病变过于广泛，或者病变在放疗结束时尚未完全消失。化疗对于放疗来讲是一个辅助治疗方法，但是由于放射导致的一些反应，化疗对于局部的效果十分有限，而对于远处转移的控制还是有一定的价值。
       化疗和放疗的同步治疗或同步放化疗（Comcurrent chemoradiation)是指化疗和放疗同步进行，即在放疗的同时给予化疗。这种方式强调的是同步，即在放疗刚刚开始时、放疗期间以及放疗刚刚结束时同时给予化疗。这种治疗手段更能够体现出化疗对于放疗的增强作用和同步化作用，并且两种治疗手段没有丝毫的延误。由于两种治疗方法中间没有间隔，也最大限度地减少了两种治疗方法之间不利的互相影响，如放疗对于化疗的影响和化疗对于放疗的影响。但是，应该注意在化疗增加了肿瘤对于放疗敏感性的同时，放射所造成严重损伤的机会也将大大地增加。
       一、放化疗常用的化疗药物
       对于应用于放化疗的化疗药物来讲有几点要求。首先化疗药物本身应该对于宫颈癌是有效的，其次化疗药物和放疗同步应用至少不能降低放疗的效果，最后化疗药物的毒性反应应该很有限，至少不应该和放射引起的不良反应相重叠。目前，用于放化疗的药物主要包括羟基脲(Hydroxyurea)、顺铂(Cisplatin)、5氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和丝裂霉素(Mitomycin)。下面我们分别阐述一下每个药物在放疗中的研究和应用。
       1、羟基脲：早在60年代，就有人对于化疗药物在放疗中的同步化进行了离体研究，发现羟基脲做为RNA还原酶的抑制剂如果和放疗同时应用时可以增强射线对于肿瘤的杀伤。从70年代应该说大量的研究证实羟基脲和放疗合用的话对于局限性晚期宫颈癌的预后有益处，其中也不乏一些很有价值的前瞻性的随机研究。一项GOG的包括有90例局限性晚期宫颈癌患者的前瞻性、多中心的随机研究将羟基脲和放射治疗合用，结果发现放化疗组和单纯放疗相比两组存在着明显的差别，缓解率分别为68％和48％， 无瘤间期分别为13.6个月和7.6个月，中位生存时间分别为19.5个月和10.7个月。因此，放射治疗的同时加用羟基脲曾经为当时GOG推荐的治疗局限性晚期宫颈癌的标准治疗手段，但是由于某种原因本标准一直没有在临床上广泛得到应用。因此，GOG又进行了一项长期的前瞻性随机研究病于1993年报道了其研究结果，此研究发现放疗的同时给予羟基脲可能会改变宫颈癌患者的预后。
       2、顺铂：自80年代以后大量的随机性的临床研究主要是围绕着顺铂为主的化疗和放疗的同步治疗来比较放化疗与单纯放疗预后的差别。为什么选择顺铂为主的化疗做为放化疗的方案？原因主要有以下几点：1、顺铂本身作为单一药物化疗对于复发性宫颈癌是有效的；2、顺铂对于骨髓的影响非常轻微；3、体内、体外的研究均发现当顺铂和放疗结合时，可以增强放射线对于肿瘤细胞的杀伤。而后者的作用是通过抑制了亚致死放射损伤的修复和乏氧细胞的敏感化达到的。一项动物实验的结果表明在放疗即将开始前给予顺铂为主的化疗效果最好，和放疗后给药相比化疗药物使得放射线对于肿瘤细胞杀伤的增强作用最明显。
       3、5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是同步放化疗中最常用化疗药物之一，它常常和顺铂联合使用。就放化疗而言，5-氟尿嘧啶的作用机制可能是通过其干扰放射损伤的修复。关于5-氟尿嘧啶在放化疗中的应用许多同道也进行了一系列的体外试验，Byfield等的研究发现放疗开始后如果细胞暴露于5-氟尿嘧啶中至少24小时才能获得同步化应用，而这样的结果在另外一个临床试验中得到证实，更加支持对于5-氟尿嘧啶的这种用药方法。Thomas 等对于局限性晚期宫颈癌的放化疗进行了一项随机性研究，化疗药物采用5-氟尿嘧啶持续滴注，结果发现5-氟尿嘧啶对于相对早期（Ib2、IIa、IIb期）且单侧的宫旁浸润的宫颈癌的效果较好，而对于较广泛的患者效果不明确。同时此研究还发现5-氟尿嘧啶的用法不同效果也不同，如每天用药持续滴注比每日两次的效果好，其原因目前似乎难以解释。
       4、联合用药：目前最常用的方式就是顺铂和5-氟尿嘧啶的联合。因为两者的联合毒性反应非常有限，不至于明显地增加放化疗的毒性反应。虽然羟基脲和氟尿嘧啶的结合在理论上是可以增强放疗的效果，但是临床上却很少将三个药物联合应用于宫颈癌的放化疗，因为那样有可能会明显地增加放化疗的毒性反应以至于无法控制。
       二、放化疗对于宫颈癌预后的影响
       放化疗究竟对于宫颈癌的预后有没有影响，长期以来一直没有得到解决。直到99年初由于5个大规模临床研究结束，结果证实放化疗与单纯放疗或单纯放疗合并羟基脲相比可以明显改善宫颈癌患者的预后，因此美国癌症研究所（NCI）发布了临床通知，指出由于这5个大规模的临床试验的结果，建议对于宫颈癌患者给予放疗时同时加用顺铂为主的化疗。
       下面将这5个有代表性的临床试验介绍一下。
       1、第一个临床试验是由美国妇科肿瘤协作组（GOG）和西南肿瘤协作组（SOG）主持的一项随机性研究。目的在于评价放疗合并羟基脲（HU）与氟尿嘧啶（F）和顺铂（P）联合的放化疗在局限性晚期宫颈癌中的作用，同时对于毒性也进行估价。所有的患者均经过活检证实为不同组织学类型的宫颈癌，临床分期分别为FIGO的IIB期、III期和IVA期，患者被随机地分为.放化疗组（PF+RT）和放疗组（RT+HU）。388例患者中，368例为可评价病例，将患者随机地分为PF+RT组(177例)和RT+HU组(191例)。结果发现两组的胃肠道副反应相似，严重的粒细胞减少分别为4％和24％，而无瘤生存时间放化疗组明显高于放疗组 (P =0 .033)，生存率以放化疗组为好(P = .018)。这项研究证实，对于局限性晚期宫颈癌患者将顺铂和氟尿嘧啶与放射治疗结合起来可以改善预后，可以获得更长的无瘤生存时间和更高的生存率。
       2、第二个临床试验是由美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）主持的一项临床研究，作者主要的目的是比较单纯放疗和放化疗的效果。从1990年至1997年收治的403例IIB期-IVA期、肿瘤直径超过5 cm 或淋巴结受累的IIa期宫颈癌患者，将其随机分组：一组接受45 Gy 盆腔和腹主动脉旁淋巴结照射，另一组给予45 Gy 的盆腔照射。同时接受两疗程PF化疗（放疗的第1-5天和第22-26天），随后接受1-2次的低剂量率腔内治疗，于第二次腔内治疗时给予第三疗程化疗。结果403例可用病例中，每组各193例可评价病例，中位随访时间为43个月， 放化疗组和单纯放疗组的5年生存率分别为73％和58％(P=0.004)，5年无瘤生存率分别为 67％和40 ％。