年轻妇女子宫内膜癌治疗中的几个问题

　　子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，约5％的病例发生在40岁以下的生育年龄妇女。主要的治疗方法为全子宫双附件切除，或同时行腹膜后淋巴结切除。然而，随着全球妇女准备受孕的时间越来越晚和人们对生活质量要求的提高，对于年轻内膜癌患者的治疗不仅要以减少复发、延长生存时间为目的，而且还应在保证预后的基础上最大程度地提高生存质量，保留生理功能，甚或保留生育功能。尽管有关子宫内膜癌保留生育功能治疗达到成功妊娠时有报道，给这类患者带来了希望，但是仍有许多问题尚未解决，包括：生育治疗的安全性及治疗后的妊娠率，保留生理功能存在卵巢肿瘤的危险性，以及医源性绝经后是否可以进行激素替代治疗等。
　　1、年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的安全性
　　子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的理想结果应该是既能获得成功的妊娠，又不会发生肿瘤所引起的不良结局。
　　保守性的药物治疗是否会耽误治疗而影响预后？由于子宫内膜癌发展缓慢，在诊治过程中又强调子宫内膜活检的监测，对孕激素治疗反应不好的顽固病例，可以及时发现，及时手术切除子宫，也不会影响预后。故文献报道的药物治疗效果不好的高分化子宫内膜癌，及时切除子宫的患者，无一例死亡。Kaku等报道，9例经保守性治疗有效的子宫内膜癌患者中有2例复发，其中1例左侧闭孔淋巴结受累，另1例再次接受MPA治疗后再度缓解，并得以妊娠(但发生了早孕期流产)，且在首次治疗后87个月再度出现复发，最后进行了子宫切除术，没有发现残留病灶。但也有分娩后，手术时，发现残留病灶的报道。另外，尽管认为足月妊娠对子宫内膜有保护作用，但仍有妊娠合并子宫内膜癌的报道。而且，患者在治疗期间或治疗后有可能已经发展成了高级别病变、肌层浸润、淋巴结转移、卵巢恶性肿瘤（同时发生的或转移性的）或转移性疾病，延误了基础手术治疗，预后变差。因此，保留生育功能治疗后，需要进行长期随诊，不仅需要密切监测子宫病灶的局部复发，而且还应密切监测同时存在的卵巢肿瘤。每3~6个月进行一次阴道超声、宫腔镜检查或子宫内膜刮宫，出现可疑症状或体征，应随时就诊，进行超声或其他影像学检查，以便早期发现复发，减少远期的发病率和死亡率。
　　2、年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗后的生育问题
　　妊娠是保留生育功能治疗的最终目的，然而关于子宫内膜癌患者保留生育功能治疗成功后的妊娠率却很难确定，原因在于这些患者通常还有影响生育功能的其他因素，如肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵等。解决生育的关键是如何迅速、安全、有效地诱发排卵：氯米芬，GnRH脉冲治疗，腹腔镜下卵巢钻孔，芳香化酶抑制剂如letrosole促排卵。另外，应用辅助生育技术，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的优点是可望在限定时间内解决生育问题。
　　经过诊刮已经证实子宫内膜癌完全缓解后，对于切盼生育者，如果患者没有不孕史，可以尝试自然妊娠。3个月仍未妊娠者，进行不孕的相关检查或根据夫妇双方生育力的评价进行相应的辅助生育。对于有不孕和无排卵史的患者，一旦证实子宫内膜癌完全缓解，则应该开始诱导排卵，因为并没有证据表明诱导排卵的药物(如氯米芬)可以引起子宫内膜癌的发病危险增加。尽管有关子宫内膜癌保守治疗后辅助生殖技术结局的资料有限，但ART并不影响预后，不仅没有因进行IVF而使用的大剂量促性腺激素增加内膜癌复发风险的证据，而且ART还有可能增加成功妊娠的机会并能缩短妊娠间隔。对于不愿妊娠者，建议采用口服避孕药、周期性孕激素、长效MPA或含孕激素的IUD维持治疗，并应定期进行子宫内膜的超声评估和D&C。最近有报道显示，左炔诺孕酮IUD能很好地抑制子宫内膜增生。尽管孕激素IUD对子宫内膜癌的有效性仍不清楚，但它可以成为不愿妊娠患者观察期间雌激素-孕激素治疗的一种替代方法。
　　Ushijima等报道的12次妊娠中，11次使用了不孕治疗，包括IVF-ET5例。另有报道，在孕激素治疗后获得的17次妊娠中，55％是通过IVF成功的。由此看来，大多数内膜癌患者在保守治疗后是经过不孕治疗才获得成功妊娠的，包括助孕技术。因此，只有多科（生殖内分泌，妇科肿瘤和围产医学）的综合性治疗，才能使这些患者获得满意的妊娠结局。
　　3、年轻子宫内膜癌患者卵巢恶性肿瘤的风险问题
　　年轻患者的子宫内膜癌具有同时存在附件疾病的风险，包括原发的卵巢肿瘤以及内膜癌转移到卵巢的肿瘤[2]。在生育年龄的妇女中，临床I期子宫内膜癌转移到卵巢的几率很少，约为5％。然而，任何期别的子宫内膜癌同时合并存在卵巢恶性肿瘤的几率却高达10％~29％，至少是45岁以上子宫内膜癌患者合并卵巢肿瘤（2％~4.6％）的5倍。尽管年轻的子宫内膜癌和卵巢恶性肿瘤患者通常有增大的卵巢，但也有可能存在隐匿的卵巢肿瘤。
　　最近，有几项研究报道了年轻子宫内膜癌患者卵巢恶性肿瘤的发生情况。Walsh等回顾性地复习了年龄在24岁~45岁之间经子宫切除的子宫内膜癌患者102例，发现26例（25％）有卵巢恶性肿瘤，其中23例为同时存在的卵巢原发肿瘤。术前影像学检查正常的附件中，发现9％（4/46）有卵巢恶性肿瘤；手术时保留卵巢的16例患者中，在第2次手术时发现3例卵巢异常（2例良性，1例恶性）。此外，Yang等报道的6例治疗前评估正常的高分化子宫内膜癌患者中有4例对孕激素治疗无反应，而在手术时发现这4例患者均有卵巢恶性肿瘤。Yamazawa等报道了9例接受孕激素治疗的子宫内膜癌患者，有2例在获得子宫内膜的组织学完全缓解及停用孕激素治疗后的10个月和22个月后出现子宫内病灶复发，复发后进行全子宫双附件切除和盆腔淋巴结取样术，结果发现该2例患者均为高分化子宫内膜癌Ib期，同时均合并术前评价并未能发现的右侧卵巢癌（FIGO Ia期），病灶直径均小于1cm。另外，Morice等还报道了1例年轻的子宫内膜癌患者，盆腹腔超声检查正常，MRI提示浅肌层浸润，选择了手术治疗，结果发现，中分化的卵巢囊腺癌伴腹膜局灶性病变，这同样强调了高分化子宫内膜癌保守治疗之前进行手术探查或腹腔镜检查的必要性。高分化的子宫内膜癌并不能预计不存在附件疾病，治疗前的肿瘤标记物水平也并不可靠，因此，应仔细地选择适合进行保守性治疗的子宫内膜癌患者，需要通过盆腔超声、MRI、CA125以及甚至手术探查，对附件进行全面的评估，即使这些检查方法还不够完美。
　　4、年轻子宫内膜癌患者医源性绝经后的激素替代治疗问题
　　因为子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，所以手术中常规同时切除双侧附件。但是，卵巢是重要的内分泌器官，其分泌的激素对泌尿、生殖系统、乳腺、骨骼、糖脂代谢和心血管等均有重要的生理作用。年轻患者卵巢切除后会逐渐出现血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状和骨质疏松等，对患者的生活质量造成严重影响。有些专家给进行了全子宫双卵巢切除术的年轻内膜癌患者进行雌、孕激素连续应用或单纯雌激素应用的激素替代治疗，并声称HRT不影响患者的存活时间。但是，由于子宫内膜癌是激素依赖型恶性肿瘤，对内源性和外源性雌激素均可产生反应，子宫内膜癌术后，外源性雌激素是否会刺激隐匿的肿瘤细胞生长，缩短带瘤生存时间、促进复发以及降低生存率等，这一疑问长期成为子宫内膜癌术后应用激素替代治疗的顾虑。
　　1986年Creasman 等首次报道I 期子宫内膜癌（临床分期）术后予结合雌激素治疗，认为雌激素替代治疗并不是有子宫内膜癌史患者的禁忌证，此后，陆续有多个国外研究报道，包括无对照的小样本的临床观察及多中心大样本的前瞻性随机双盲对照研究，分别对Ⅰ期、Ⅱ期，甚至Ⅲ期子宫内膜癌（手术病理分期）术后予单纯结合雌激素治疗、联合孕激素治疗或替勃龙进行激素替代治疗，大多数研究认为HRT 的应用不影响子宫内膜癌术后复发率及生存率。从现有的临床研究结果来看，子宫内膜癌并非是HRT的绝对禁忌证。
　　由于目前还缺少HRT或激素治疗（TH）在子宫内膜癌术后患者中应用的利与弊的循证医学的确切证据，而且几乎所有的用于激素治疗的雌激素制剂在其药物说明书中都明确说明子宫内膜癌是用药的绝对禁忌，因此，在应用时，首先必须有非常明确的适应证，其次应向患者及其家属说明HRT的作用、风险、可选择的药物及其副作用、治疗时间的长短等，与其充分沟通，达到知情同意。另外，患者应有较好的随访条件，要对患者严密随访。
　　5、意外发现的年轻子宫内膜癌治疗的过度与不足问题
　　临床上，经常遇到手术后病理报告是子宫内膜癌的病例，如何正确处理，避免治疗过度与不足，值得关注。通常遇到的问题为是否再次手术切除双卵巢，是否要再次手术切除盆腔和腹主动脉旁淋巴结。原则上，根据子宫内膜癌诊治规范，如有指征，则需行子宫内膜癌分期手术，避免治疗不足。当然，如果指征不强, 有很好的随诊条件，就不必行分期手术，特别是对年轻患者应，避免治疗过度。
　　总之，随着年轻子宫内膜癌患者比例的不断升高，而对于这些患者为满足其生育要求及提高其生活质量，应采取相应的个体化治疗方式。但是应该注意，由于年轻患者的治疗方法与子宫内膜癌的标准治疗方法有所不同，而大多数研究又都是回顾性的小样本病例分析和病例报道，致使年轻内膜癌患者的治疗中尚存在一些值得商榷的问题，尚需要进行有关年轻内膜患者治疗的大样本多中心前瞻性研究，以有助于制定适当的治疗规范，并确定治疗的安全性。