复发性流产是否可能导致抗磷脂综合征？

　　原发性抗磷脂综合症
　　【概述】
　　抗磷脂综合症，是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体，上述症状可以单独或多个共同存在。
　　APS可分为原发性抗磷脂综合症，和继发性抗磷脂综合症，抗磷脂综合症的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1：9，女性中位年龄为30岁。抗磷脂综合症多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
　　【临床表现】
　　1、动、静脉血栓形成
　　APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。
　　2、产科
　　胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（aCL）的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫及HELLP综合症。
　　3、血小板减少
　　血小板减少是APS的另一重要表现。
　　4、其他
　　80％的病人有网状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林-巴利综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。
　　表1 APS的血栓临床表现
　　累及血管
　　临床表现
　　静脉
　　肢体
　　深静脉血栓
　　脑
　　脑静脉窦血栓
　　肝脏
　　小静脉
　　肝肿大；转氨酶升高
　　大静脉
　　Budd-Chaiari综合征
　　肾脏
　　肾静脉血栓
　　肾上腺
　　中央？静脉血栓；出血、梗死，Addison’s病
　　肺
　　肺血管栓塞；肺动脉高压
　　大静脉
　　上/下腔静脉血栓
　　皮肤
　　网状青紫；
　　眼
　　视网膜静脉血栓
　　动脉
　　肢体
　　缺血性坏死
　　脑
　　大血管
　　中风；短暂性脑缺血发作；Sneddon’s综合征
　　小血管
　　急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆
　　心脏
　　大血管
　　心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄
　　小血管
　　急性
　　循环衰竭；心脏停搏
　　慢性
　　心肌肥厚；心律失常；心动过缓
　　肾脏
　　大血管
　　肾动脉血栓；肾梗死
　　小血管
　　肾血栓性微血管病
　　肝脏
　　肝梗死
　　主动脉
　　主动脉弓
　　主动脉弓综合征
　　腹主动脉
　　附壁血栓
　　皮肤
　　指端坏疽
　　眼
　　视网膜动脉和小动脉血栓
　　【实验室检查】
　　1、aPL的血清学检查
　　（1）狼疮抗凝物(LA)
　　LA是一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物（Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂）以及Tenase复合体（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂），在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间？。因此检测LA是一种功能试验，有凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、白陶土凝集时间（KCT）和蛇毒试验（dRVVT）。其中以KCT和dRVVT较敏感。
　　（2）aCL
　　目前标准化的检测是用酶联免疫吸附（ELISA）法，持续中高滴度的IgG/IgM型aCL与血栓密切相关，IgG型aCL与中晚期流产相关。aCL分为两类，一类是非b2-GP1依赖性抗体，多见于感染性疾病；另外一类是b2-GP1依赖性抗体，多见于自身免疫病。
　　（3）抗b2-GPⅠ抗体
　　抗b2-GP1抗体具有LA活性，用ELISA法检测，与血栓的相关性比aCL强，假阳性低，诊断PAPS的敏感性与aCL相仿。一般认为，抗b2-GPⅠ抗体比1988年Asherson提出的抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗b2-GPⅠ抗体阳性的病人应高度警惕PAPS。
　　（4）其他
　　如血、尿常规、血沉、肾功能和肌酐清除率等生化检查，此外抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体检查排除别的结缔组织病。
　　2、其它检查
　　（1）超声检查
　　血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。
　　（2）影像学检查
　　影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，MRI有助于明确血栓大小和梗死灶范围。
　　（3）组织活检
　　皮肤、胎盘和其它组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。
　　【诊断要点】
　　PAPS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其它自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。
　　1、诊断标准
　　目前诊断PAPS最新分类标准见表2。
　　表2 表2抗磷脂综合征的初步分类标准a
　　临床表现
　　1、血管栓塞
　　a)发生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞，及
　　b) 除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞，及
　　c)经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。
　　2、病态妊娠
　　a)一次或多次无法解释的，经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕十周或超过十周时胎死宫内，
　　b)一次或多次形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或
　　c)三次或三次以上连续的在怀孕十周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。
　　实验室标准
　　a)至少间隔六周的两次或两次以上发现血中存在中等或高滴度的IgG型和／或IgM型抗心磷脂抗体（ELISA法检测出β2GP1依赖型抗心磷脂抗体），或
　　b)至少间隔六周的两次或两次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物（检验根据“国际血栓与止血协会”指南进行）。
　　a确诊APS至少需同时存在一条临床标准和一条实验室标准。
　　2、鉴别诊断：
　　单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑PAPS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。
　　需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12％的正常人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和AIDS、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93％、39％、20％、20％的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁, 普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗b2-GPⅠ抗体阳性。
　　【治疗方案及原则】
　　1、一般原则
　　对PAPS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对SAPS，如SLE或伴有严重血小板减少（<50×109/L）,h或溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。（详见表3）
　　表3  APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案
　　临床情况
　　治疗
　　无症状
　　不治疗，或ASA 75mg/d
　　可疑血栓
　　ASA 75mg/d
　　反复静脉血栓
　　华法令，INR 2.0~3.0，无限期
　　动脉血栓
　　INR 3.0，无限期
　　初次妊娠
　　不治疗，或ASA 75mg/d
　　单次流产，<10周< span="">
　　不治疗，或ASA 75mg/d
　　反复流产，或10周以后流产，无血栓
　　妊娠全过程及产后6~12周小剂量肝素（5000IU,2次/d）
　　反复流产，或10周以后流产，血栓形成
　　妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令
　　网状青斑
　　不治疗，或ASA 75mg/d
　　血小板>50×109/L
　　不治疗
　　血小板<50×109/L
　　强的松1~2mg/kg
　　2、常用的抗凝药物
　　（1）肝素及低分子量肝素
　　肝素是未分层？的混合物，分子量在3,000~57,000之间，低分子量肝素(LMWH)是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组分子量在4,000~6,000的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1小时（0.4~2.5小时），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。
　　肝素每支12,500IU(100mg)，近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15,000iu，临床上静脉或皮下注射使用。lmwh可以皮下注射，剂量为2,500~3,000iu，一般每日一次；剂量较大时亦可每12小时一次。< span="">
　　监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在正常对照的1.5~2.0倍为宜。肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和100IU肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。
　　（2）华法令
　　华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33小时，一般要服12~24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5~5mg/d，维持量因人而异，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。
　　华法令用PT监测，用国际标准化比率（international normalized ratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR>3.0出血风险加大，INR>5出血风险极大。
　　（3）抗血小板药
　　抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的产生，用法50~300mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内cAMP的浓度，可与ASA合用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25，1~2次/d；④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶，用法50mg，2次/d。
　　（4）羟基氯喹
　　可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护aPL病人不发生血栓。副作用有头昏、肝功能损害，心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等,但副作用比氯喹轻，发生率低。用法0.2~0.4/d。
　　3、急性期治疗
　　急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者，可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物是无助的，因为很快能发生再栓塞。
　　4、慢性期治疗
　　在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。
　　5、妊娠期治疗
　　APS孕妇应按以下情况处理：⑴既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产；通常以小剂量ASA治疗；⑵既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5,000IU，每天2次，直至分娩前停用；⑶既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；⑷产后治疗，由于产后前3个月发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6~12周；如果可能，在产后2~3周内可以把肝素改用为华法令。
　　6、血小板减少的治疗
　　对血小板>50×109的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察；对有血栓而血小板<100×109病人要谨慎抗凝治疗；血小板<5×109禁止抗凝，可以用强的松1~2mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。
　　7、恶性抗磷脂抗体综合征
　　本综合征常是骤然起病，一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。