1900年,奧地利維也納大學病理研究所的生物學家卡爾·蘭德施泰納首次報道,健康人的血清對一些人類個體的紅細胞有凝聚作用。通過混合不同人的血清和紅細胞,他發現了A、B、O三種血型,他的學生Decastrello和Sturli又於兩年後發現了第四種——AB型。蘭德施泰納因此獲得1930年度諾貝爾生理學或醫學獎。捷克血清學家揚斯基也於1907年獨立發現人類血液可分為四種血型。但由於當時通訊不便,只有蘭德施泰納的成就得到科學界廣泛承認,揚斯基則幾乎被遺忘,僅在前蘇聯等少數國家仍有提及。
1910至1911年,波蘭人希爾斯菲爾德和德國人馮·登格恩發現了ABO血型系統的遺傳性。1924年,德國數學家貝恩斯坦進一步闡釋了ABO的遺傳方式是由同一基因座上的幾個等位基因決定的。英國人沃特金斯(Watkins)和摩爾根(Morgan)發現,決定ABO抗原不同的分子基團(稱為抗原決定簇或表位,英文:epitope)由糖類轉化而來,決定A抗原的是N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine),決定B抗原的是半乳糖(galactose)。1990年,日本學者山本等首次描述了編碼這些抗原決定簇的A、B、O等位基因的DNA結構。