患者和健康帶毒者是主要傳染源，主要通過密切接觸與性接觸傳播，亦可通過飛沫傳播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原發感染，機體迅速產生特異性免疫力而康復，但不能徹底消除病毒，病毒以潛伏狀態長期存在體內，而不引起臨床症狀。神經節中的神經細胞是病毒潛伏的主要場所，HSV-1主要潛伏在三叉神經節，HSV-2潛伏在骶神經節。當人體受到各種非特異性刺激使機體免疫力下降，潛伏的病毒再度活化，經三叉神經軸突進入腦內，引起顱內感染。成人超過2/3的HSV-1腦炎是由再活化感染而引起，其餘由原發感染引起。而HSV-2則大多數由原發感染引起。在人類大約90%HSE由HSV-1引起。僅10%由HSV-2所致，且HSV-2所引起的HSE主要發生在新生兒，是新生兒通過產道時被HSV-2感染所致。
病理改變主要是腦組織水腫、軟化、出血、壞死，雙側大腦半球均可瀰漫性受累，常呈不對稱分佈，以顳葉內側、邊緣系統和額葉眶面最為明顯，亦可累及枕葉，其中腦實質中出血性壞死是一重要病理特徵。鏡下血管周圍有大量淋巴細胞浸潤形成袖套狀，小膠質細胞增生，神經細胞瀰漫性變性壞死。神經細胞和膠質細胞核內可見嗜酸性包涵體，包涵體內含有皰疹病毒的顆粒和抗原，是其最有特徵性的病理改變。
