發病者的母親多數為O型，具有免疫性抗A及抗B抗體;嬰兒多數是A型，特別多見於A1其次為A2，及B型。多見於O 型母親，是由於母親其抗A、抗B抗體除了屬於IgM的天然抗體外，同時還有IgG的免疫性抗體，A(B)型血清中則主要是抗B(A)IgM,極少有抗 B(A)IgG，而IgM抗體是不能通過胎盤的。免疫性抗A或抗B抗體(IgG)則可通過胎盤，抗體進入胎兒體內後，附著於胎兒相應紅細胞膜上，與其抗原發生免疫反應而溶血。ABO溶血病可以第一胎髮病，這是因為母親產生免疫性IgG抗體，除了可以由紅細胞抗原刺激外，還可以由多種非特異性刺激產生，因具有ABO的血型物質可存在於多種組織細胞及體液中，如血清、唾液、胃液、卵巢囊腫液、精液、羊水、汗、尿、淚、膽汁、乳汁中;以及由於腸道寄生蟲感染，注射傷寒菌苗/破傷風或白喉類毒素等非特異性刺激而引起免疫性抗體，由於有如此眾多的刺激均可使孕婦產生抗體，故孕婦在懷孕前就已具備了這些抗體，因此第一胎就可發病。
具有免疫抗體的母親，雖其胎兒與其ABO血型不合，但不一定發病，這是由於來自母體的抗體，被胎兒血漿和組織中存在的血型物質結合，阻止抗體對紅細胞的作用。同時還由於胎兒紅細胞表面的抗原密度較小，因此結合的抗體量少，不引起症狀。
具有免疫性抗體的婦女在分娩過一次ABO溶血病的嬰兒後，以後懷孕的情況，據Mothan分析大量資料發現，約1/3的新生兒比第一胎的病情為重，1/3的新生兒與第一胎相似，另1/3則比第一胎為輕。
