皮膚的毒副反應發生率為20%～70%，包括：手足綜合徵;皮疹、脫屑、瘙癢;脫髮、皮膚乾燥、多形紅斑、剝脫性皮炎、皮膚或毛髮褪色、痤瘡、毛囊炎、溼疹、蕁麻疹等。嚴重的皮膚病變可影響患者的生活質量，甚至難以繼續接受藥物治療，因此需採取適當的預防及治療措施以減少皮膚副反應的發生。
手足綜合徵 患者用藥2～4周後手掌和足底部位出現對稱性均勻紅斑，疼痛、腫脹，常伴有感覺異常(針刺感或熱敏感)，紅斑部位常伴有過度角化、皮膚剝脫和疼痛，嚴重時患者可導致行走障礙。手足綜合徵通常在用藥後2周時最為嚴重，此後會逐漸減輕，疼痛感一般在治療至第6～7周時明顯減輕甚至消失，隨著治療時間的延長，發生率也隨之降低。
推薦患者在應用這2種藥物前預防性使用潤膚液，保持皮膚溼潤。此外，對治療前已經存在的皮膚疾病如手、足皮癬等應積極治療，否則應用靶向治療藥物後皮膚損害有可能加重。手足綜合症按病變的嚴重程度分為3級，1級手足綜合症患者可繼續採用原用藥劑量，同時採取對症支持治療，包括加強皮膚護理，儘量將病變皮膚暴露以減少出汗，避免繼發感染，穿柔軟的衣服和鞋以減少對皮損的摩擦、擠壓，局部應用含尿素和皮質類固醇成分的潤膚霜或潤滑液保護病變皮膚。患者出現2～3級毒副反應時(整個足底皮膚紅斑和脫屑、疼痛、皮膚功能障礙)需要減少靶向治療用藥量或停藥，待症狀緩解後逐漸恢復至正常用藥劑量。
