黑色素細胞瘤可由表皮黑色素細胞，痣細胞或真皮成黑色素細胞組成。腫瘤起源於外胚葉的神經嵴，黑色素細胞位於表皮層與基底細胞間排列，細胞產生色素後，通過樹狀突將黑色素顆粒輸送到基底細胞和毛髮內。大多數惡性黑色素瘤的發生，是由於黑色素痣受到反覆的摩擦、抓起和損傷而引起惡變，不適當的挖除和藥物腐蝕等，可使良性黑色素痣轉化成惡性黑色素瘤。孕期或生育年齡的婦女會使惡性黑色素瘤發展迅速，提示本病與內分泌有關。從年齡上看，多發生在中老年人，很少數發生在青春期前。據報道：84%惡性黑色素瘤來自良性痣。據Wieeio報告，由於痣太小的緣故，許多病人患病初期都沒有注意到。有人認為良性痣是惡性黑色素瘤的最大根源。
中醫認為：惡性黑色素瘤發生由於風邪搏於血氣，變化所生;或脈絡之血，滯於衛分，陽氣束結而成;腎中濁氣混於陽，陽氣收束所致，和血凝氣滯等因素有關。
正常黑色素細胞瘤變的真正原因尚不清楚，與下列因素可能有關：
(1)大氣汙染 氟里昂等有害物質的大量排放破壞了臭氧層，造成紫外線濾過不充分，有害的紫外線與空氣中的有害物質攜手共同作用於人體皮膚，造成黑素細胞異常表達，引發黑素瘤。
(2)愛美之心作怪 許多人為了追求皮膚的潔嫩而大量使用化學類化妝品，造成化學性皮膚汙染，甚至有人用化學腐蝕劑去除掉皮膚上的黑痣，結果適得其反，刺激了黑素細胞的過度增殖。
(3)衛生知識缺乏 對長在足部、會陰部等易受摩擦部位的黑痣未引起足夠重視，憑其長期受到擠壓與摩擦，終致其發生惡性轉變。
(4)濫用雌激素類藥物 研究發現惡性黑色素瘤的細胞內有雌激素受體，因此，人們懷疑雌激素過量會刺激黑色素瘤的發生。
(5)免陷缺陷 隨著生活水平的提高，中國人壽命明顯延長。伴隨年齡的增長，人體免疫功能逐漸衰退。研究發現，免疫功能低下是黑色素瘤發生的重要原因之一，所以臨床上老年人黑色素瘤的發病率很高。
(6).良性黑色素斑塊 即黑痣，其中交界痣最易惡變，混合痣較少，而內皮痣則極少惡變。但頭皮黑色素瘤多數並非黑痣轉變而來，故有人認為本病不完全與黑痣有關。
(7).種族 白人比有色人種發病率高，如美國白種人的年發病率高達42/10萬，而黑人僅為0.8/10萬。
