老年人冠心病的藥物治療

　　2008年我國政府公佈的資料顯示，我國老年人(≥60歲)有1．6億。隨著我國人口的老齡化，心血管病發病率和病死率逐年上升，冠心病是其中的主要殺手。我國WHO全球疾病負擔研究結果預示，2020年中國因心血管疾病死亡的人數將達400萬／年。老年冠心病患者的藥物治療與非老年患者藥物治療的種類和原則上並無大的區別，但在具體到每一個藥物時有老年患者的應用特點。
　　一、硝酸酯類：
　　硝酸酯包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸異山梨醇酯（Isosorbide dinitrate，ISDN），單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide 5-mononitrate， ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritol tetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritol tetranitrate， ET），其中前三者在臨床中使用廣泛。不同的硝酸酯類藥代動力學特點區別顯著。
　　NTG是硝酸酯的代表藥物。其特點是性質不穩定、易揮發、易燃、易爆，肝臟的首關清除效應強，口服生物利用度小於10％，因此，不適宜口服。常用劑型為舌下含片、噴劑、透皮貼劑、膏劑和靜脈製劑等。NTG半衰期很短，僅約數分鐘，停止靜脈滴注或透皮貼劑移除後，血藥濃度在20-40分鐘內即迅速降低。NTG在血管壁進行代謝，靜脈血管對NTG的攝取能力明顯強於動脈。NTG舌下含片的性質不穩定，應在有效期內使用。
　　ISDN自1947年問世後，業已成為臨床使用最為廣泛的長效硝酸酯，其肝臟的首關清除效應明顯低於NTG，口服劑型常用，但生物利用度仍較低，約為20-25％。ISDN母藥分子的半衰期為50-60分鐘，在血中存在時間短，藥理學活性很低，在肝臟代謝為兩個活性代謝產物2-ISMN和5-ISMN，後者半衰期4-6小時，發揮主要的後續延長的藥理學作用（50-60％），而前者活性較弱，幾乎無實際臨床意義。
　　ISMN是晚近研製的新一代的長效硝酸酯，1978年開始用於臨床，口服後無肝臟的首關清除效應，生物利用度近乎100％。無需經過肝臟代謝，母藥直接發揮藥理學特性，半衰期長達4-5小時。
　　老年人應用舌下含服NTG和靜脈硝酸脂類藥物，尤其是老老年患者，應平臥位或坐位後再服用避免體位性低血壓的發生，有些患者可以誘發迷走反射導致大汗，注意補充血容量。有很多老年患者口服長效硝酸脂類藥物會導致全天血壓偏低，應該治療個體化，改用貼劑。目前針對硝酸脂類藥物對老年冠心病的預後的臨床證據不多。
　　二、β受體阻滯劑：
　　β受體阻滯劑 如倍他樂克、比索洛爾等，主要是降低心肌耗氧量，提高運動耐量，從而改善心絞痛， 是臨床中應用非常廣泛的一大類藥物，具有廣泛的適應症，在高血壓、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治療中發揮著重要的作用。但是在老年患者中，由於種種顧慮，其在整體人群中的使用率偏低，同時與國外指南推薦相比，其應用劑量也偏低。在2006年一項我國基層內科醫師問卷調查中顯示，在慢性心衰患者中β受體阻滯劑使用率僅有40.0％，達到目標劑量的僅為1.0％。在大型三甲醫院的調查中顯示，門診心衰患者β受體阻滯劑使用率可達到77.5％，但也僅有2.5％達到了目標劑量。
　　（一）β受體阻滯劑的臨床應用
　　1、慢性穩定性冠心病
　　適應證：β阻滯劑是治療穩定性冠心病的基石，以控制心肌缺血、預防 MI 和改善生存率，不論既往有無 MI 病史（Ⅰ類推薦，證據水平Ｂ）。慢性心絞痛或心肌缺血伴高血壓、既往有 MI 或左心室功能低下患者應首選β阻滯劑（Ⅰ類推薦，證據水平 A）。
　　種類和劑量：臨床首選β1 受體阻滯劑，常用美託洛爾、阿替洛爾和比索洛爾。非β1 受體選擇性者不良反應多均基本不用。 β阻滯劑宜從小劑量開始（如 1/4 目標劑量），若能耐受可漸加到目標劑量。原則上使靜息心率降至理想水平（55～60 次/min）為宜。給藥劑量應個體化，可根據症狀、心率及血壓隨時調整。
　　注意事項：需特別注意的是，若用藥後出現有症狀的嚴重心動過緩（心率低於 50 次/min），應減量或暫時停用，而非停藥，否則易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心絞痛症狀頻發的風險。
　　早期的兩項大樣本臨床試驗（ISIS-1 和 MIAMI），以及再灌注治療廣泛應用於 AMI 後的大型臨床研究如 TIMI-Ⅱ、美國國家 MI 註冊登記 2、GUSTO-I、PAMI 和 CADILLAC 等均證實，β阻滯劑口服或靜脈給予可降低 AMI 急性期病死率，改善長期預後. 晚近頒佈的 COMMIT/CCS-2 試驗是迄今β阻滯劑應用於 AMI 領域規模最大的臨床研究，共 4 周。結果主要終點事件（死亡、再梗死或心臟驟停）美託洛爾組和安慰劑組並無差異；靜脈應用美託洛爾雖減少了各類再梗死，降低了致死性心律失常和心室顫動的危險，但增加了心原性休克的危險。2013年ACCF/AHA STEMI 指南推薦應用方法：（1）口服：從小劑量開始，逐漸遞增，可達到可耐受的最大劑量並維持應用：美託洛爾平片 25～50 mg 每6至12小時一次，逐漸滴定至一天一次的美託洛爾緩釋製劑或一日兩次的普通製劑；卡維地洛開始每日兩次，一次6.25mg,逐漸滴定至最大耐受劑量（2）靜脈給藥：美託洛爾首劑 5mg 緩慢靜注（5～10 min），如需要，5min 後可重複 1 次，共三次。其他靜脈製劑亦可應用，但經驗較少：艾司洛爾首劑 0.25mg/kg 緩慢靜注（5～10 min），必要時以 0.025～0.15 mg?kg-1?min-1 維持；拉貝洛爾 5～10 mg 靜注（3～5 min），必要時以 1～3 mg/min 維持。靜脈給藥後均應口服β阻滯劑維持。
　　（二）β受體阻滯劑的絕對禁忌症主要包括：
　　共同禁忌症：II度II型及以上的房室傳導阻滯，不包括束支傳導阻滯；支氣管哮喘；急性心衰發作者，尤其伴血壓偏低，心源性休克的前期。
　　β阻滯劑在ACS的禁忌證為：有 HF 臨床表現（如 Killip≥Ⅱ級）、伴低心排出量狀態如末梢循環灌注不良、伴較高的心原性休克風險（包括年齡＞70 歲、基礎收縮壓<110 mmHg、心率＞110 次/min 等），以及二、三度房室傳導阻滯。對於伴嚴重的 COPD 或哮喘、基礎心率<60 次/min 的患者，β阻滯劑亦須慎用。
　　（三）老年心臟病患者使用β受體阻滯劑的必要性
　　在冠心病的治療中，β受體阻滯劑可以減慢心率，減少心肌收縮力，降低血壓，從而減少心肌耗氧量，同時不論是靜息心率還是運動後心率都可以降低。研究顯示在心梗後的患者應用可以減少30％的死亡率，但是對於慢性穩定性心絞痛的患者，改善預後的證據不是十分充分。因此在2012年美國ACCF/AHA關於慢性缺血性心臟病的診斷和治療指南中指出，I類推薦包括心梗後EF≤40％，心梗後左室功能正常建議應用3年，更長時間的應用並沒有推薦。而對於其他類型的冠心病只是IIb類的推薦。
　　（四）臨床醫生在老年患者中使用β受體阻滯劑的顧慮
　　老年患者由於機體機能減低，同時合併多種疾病，臨床醫生應用β受體阻滯劑往往存在種種顧慮。首先是心率的問題，由於老年患者竇房結、房室結及心臟傳導系統的退行性變，病態竇房結綜合徵的發生率相對高一些，所以臨床醫生常常擔心用藥後是否會出現心率過慢、心臟停搏及嚴重的傳導阻滯，甚至阿斯綜合徵的發，我院在實際臨床應用中發現在老年，尤其是老老年患者有服用氨酰心安3.125mg 心率從60次/分降至35次/分的個例情況。所以我們建議老老年患者應從低劑量，甚至是最小劑量開始。
　　在CIBIS III研究中，入組了1010例輕中度心力衰竭的患者，都大於等於65歲，平均年齡為72歲，符合老年人群的定義。其治療方案中比索洛爾靶劑量為10mg/日，觀察中發現65％的患者可以達到10mg的靶劑量，82％的患者可以達到5mg及以上劑量，這說明老年患者藥物耐受性超過預期的判斷。COLA II研究也顯示在大於70歲老年心衰患者中卡維地洛耐受性良好，總體耐受性高達80％，並且>80歲的患者耐受性仍達到76.8％。我們對149例80歲以上的高齡老年人進行動態心電圖檢查，發現其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率範圍內。實際上因為應用β受體阻滯劑引起嚴重的心動過緩、暈厥等需要住院治療的，在臨床中是很少遇到的。
　　早期的試驗顯示β受體阻滯劑的使用可能對糖脂代謝有不好的影響，例如增加新發糖尿病的發生率，加重血脂紊亂，掩蓋低血糖症狀。但是近期的研究顯示，有血管擴張效果的卡維地洛對於血脂紊亂和胰島素抵抗具有中性或正性作用。對於明確的Ⅰ型糖尿病患者，非選擇性β受體阻滯劑會掩蓋低血糖效應，如震顫、心動過速，此時應該選用選擇性β1受體阻滯劑。
　　對於COPD的患者，β受體阻滯劑不是禁忌症。COPD常常並存心衰或冠心病，流行病學調查顯示COPD患者死亡原因有37％是由於心血管疾病，比例超過了呼吸功能衰竭。對於COPD合併冠心病患者，應用選擇性β1受體阻滯劑如美託洛爾、比索洛爾等，同樣可以減少死亡率，有研究顯示對於FEV1等肺功能指標相對安慰劑沒有明顯差別。但是有部分患者是COPD同時合併哮喘，有時臨床上很難鑑別，因此應用時需從小劑量開始，上調劑量時需要更長的時間，並且需要監測呼吸困難症狀的變化。卡維地洛在此類患者是不能應用的。
　　（五）老年患者如何更好的應用β受體阻滯劑
　　所有患者對β受體阻滯劑藥物的耐受性均存在個體差異，一般從小劑量開始，根據耐受情況逐步上調劑量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ級，其劑量的增加更加謹慎。同時為避免心率的過度降低，需要提醒患者監測靜息心率，即清晨醒來時的心率不應低於55 次/分。有些老年患者在應用小劑量β受體阻滯劑時，就出現嚴重的心動過緩或傳導阻滯，其本身可能存在潛在的傳導系統功能退化，如確實需應用β受體阻滯劑治療，可考慮在安裝心臟起搏器後再應用。長期接受β受體阻滯劑治療的患者，其劑量需要及時調整，不能為達到目標劑量而增加劑量，發現心率過慢或血壓偏低時可暫時減量進行觀察，應避免突然停藥，以免發生撤藥綜合徵。我們的做法是首先將原劑量減半，2天以後心跳血壓沒有明顯反跳時，如果需要的話，可將劑量進一步減半或已經是小劑量時徹底停藥。實際上，在長期服用β受體阻滯劑的患者，出現嚴重的緩慢性心律失常或低血壓，完全性停用β受體阻滯劑也是通常採取的措施，到目前為止也沒有發現很嚴重的反跳現象。
　　三、鈣拮抗劑：
　　冠脈的作用主要是使血管平滑肌和冠狀動脈擴張，增加冠狀動脈血流和抗冠狀動脈痙攣。ACTION研究的高血壓亞組硝苯地平控釋片改善內皮依賴性血管擴張能力。NORMAUSE和CAMELOT的研究結果均表明CCB可以穩定和逆轉冠脈斑塊。累積心血管事件發生率降低。然而到目前為止，ACS應用CCB(長效)的有效性和安全性尚無直接的大規模的臨床研究。目前在老年冠心病患者的應用詢證醫學證據不多。鈣離子拮抗劑無論是非二氫吡啶類CCB還是二氫吡啶類CCB治療冠脈痙攣引起的不穩定型心絞痛的臨床地位已經被確定：但是並非所有ACS患者應用CCB的適應證都已經確定。為了避免或減少鈣離子拮抗劑的副作用，儘量避免在ST段抬高心肌梗死中使用鈣離子拮抗劑，在不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療中恰當地選擇適應證，合理應用（詳見在不穩定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和變異心絞痛章節）。
　　（一）合心爽適用於治療：冠狀動脈痙攣引起的心絞痛和勞力型心絞痛
　　（二）禁忌症：
　　1、病態竇房結綜合症未安裝起搏器者。
　　2、II或III度房室傳導阻滯未安裝起搏器者。
　　3、收縮壓低於12kPa（90mmHg）。
　　4、對本品過敏者。
　　5、急性心肌梗死或肺充血者。
　　（三）注意事項之老年患者用藥：未查到老年人用藥的臨床資料，但建議老年患者可以從正常人常用劑量減半開始用藥。
　　（四）藥物相互作用：
　　1、β-受體阻滯劑：研究表明鹽酸地爾硫卓與β受體阻滯劑合用耐受性良好，但在左心室功能不全及傳導功能障礙患者中資料尚不充分。本品可增加普萘洛爾生物利用度近50％，因而在開始或停止兩藥合用時需調整普萘洛爾劑量。
　　2、西米替丁：由於抑制細胞色素P450氧化酶影響本品首過代謝，可明顯增加本品血藥濃度峰值及藥時曲線下面積。雷尼替丁僅使本品血藥濃度輕度升高。
　　3、地高辛：有報告本品可使地高辛血藥濃度增加20％，但也有不影響的報告，雖然結果矛盾，但在開始、調整和停止本品治療時應監測地高辛血藥濃度，以免地高辛過量或不足。
　　4、麻醉藥：對心肌收縮、傳導、自律性都有抑制，並有血管擴張作用，可與本品產生協同作用。因此，兩藥合用時須仔細調整劑量。
　　四、曲美他嗪：
　　曲美他嗪主要通過抑制遊離脂肪酸代謝和增加葡萄糖代謝而改善心肌的能量代謝。遊離脂肪酸和葡萄糖是心肌的主要供能物質，遊離脂肪酸氧化產生等量ATP 的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且遊離脂肪酸過度氧化可明顯抑制葡萄糖氧化的速率。因此，抑制遊離脂肪酸氧化，增強心肌葡萄糖代謝有利於改善心肌缺血引起的細胞損傷和心肌功能。本品可使遊離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產生心肌能量供應。此外，本品可使遊離脂肪酸代謝產生的乙酞輔酶A 減少，從而刺激丙酮酸脫氫酶，間接增強葡萄糖氧化。目前指南推薦是在穩定性冠心病患者中可以使用（II  A）
　　2012年6月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發佈信息，推薦限制曲美他嗪的使用，EMA日前完成了對曲美他嗪安全性和有效性的評價，特別關注了曲美他嗪的有效性評價，以及收到的引起帕金森的不良事件報告。歐盟人用藥品委員會（CHMP）得出結論認為：
　　1、對於心絞痛的患者，曲美他嗪的臨床收益仍大於風險。但只限制用於對其他心絞痛藥物不耐受，或者心絞痛用其他方法未能得到控制的患者。
　　2、對於耳鳴、眩暈及視野障礙的患者，曲美他嗪的有效性證據不足。因此，CHMP建議曲美他嗪不再使用該適應症。
　　3、根據目前數據，曲美他嗪可能導致運動功能障礙，如帕金森綜合症的風險。因此，CHMP建議應在藥品說明書中增加警告信息：警告醫務工作者和患者關於服用曲美他嗪可能導致運動功能障礙的風險，如帕金森綜合症。並增加禁忌症：金森綜合症患者或有類似帕金森綜合症症狀的患者禁用，有嚴重腎功能障礙的患者禁用。
　　五、他汀類藥物：
　　近年，隨著多項他汀類藥物調脂治療大規模臨床試驗結果的公佈，他汀類  藥物被視為安全、有效的調脂藥物，成為各國心腦血管疾病防治指南推薦的治療措施。由於多數I臨床試驗是在經過嚴格篩選的70歲以下心血管疾病及高危患者中完成，臨床醫師對老年人群尤其是高齡老年人使用他汀類藥物是否能同樣獲益，以及長期治療的安全性心存疑慮，老年人他汀類藥物的處方率較低，有用藥適應證的老年人他汀類藥物的使用不足半數。
　　（一）老年患者使用他汀類藥物的彙總分析：
　　Statins for Secondary Prevention in Elderly Patients是對老年患者應用他汀類藥物二級預防進行的薈萃分析，對近年來9個臨床試驗(4S、CARE、LIPID、HPS、PLAC I、REGRESS、nARE、uPs、PROSPER)中19 569例65～82歲的冠心病患者進行彙總分析，結果顯示他汀類藥物治療組全因死亡率15。6％，安慰荊組18.7％；使相對危險降低22％(RR 0.78，95％可信區間，0.65-0.89)。同時，他汀類藥物使冠心病的病死率降低30％(RR 0.70；95％可信區間0.53～0.83)，非致命心肌梗死減少26％(RR 0.74；95％可信區間，0.60-0.89)，血運重建減少30％，卒中減少25％。每治療28例挽救1人，比過去的彙總分析顯示出更大的獲益(治療6l例挽救1人)。
　　其中PROSPER研究是針對老年人群的降脂試驗：危險老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年齡70～82歲有血管病史或心血管病危險因子的老年患者，隨機給予普伐他汀40mg/d或安慰劑，平均隨訪3.2年。結果顯示與安慰劑比較，普伐他汀組LDL-C降低34％，複合臨床終點事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19％，卒中或全因死亡無差異。
　　（二）高甘油三酯血癥：消除誘因、進行生活方式的改變即可有效降低甘油三酯水平在1.70-2.25 nunol／L者，主要採取非藥物治療措施，如調整飲食結構、減輕體重、增加體力活動。TG水平在2．26―5．50mmoL／L(200～499 mg／d1)者，可使用煙酸類或貝特類。TG≥5。65 mmol／L(500 me／d1)時，治療首選貝特類或煙酸類。n-3多不飽和脂肪酸(魚油)3―5 g可使TG下降25％～30％，貝特類或煙酸類與n-3多不飽和脂肪酸合用常可獲得較好療效，而很少發生藥物不良反應。上述治療仍不能獲得滿意療效者，加用他汀類藥物有助於降低TG水平。
　　六、ACEI：
　　目前各項指南中就ACEI在老年冠心病中的應用並沒有特殊的建議。可以按各指南的建議應用。老年人開始治療之前應檢查腎功能和血鉀等。ACEI類療效沒有明顯差異,主要區別在於其化學結構有含巰基、羧基、磷酸基。排洩途徑主要經單通道排洩或經腎、肝膽雙通道排洩,如貝那普利和福辛普利。經雙通道排洩的藥物可用於腎功能不良的老年人。
　　七、老年冠心病的抗栓和抗凝治療：
　　大量循證醫學證據顯示, 抗栓治療可使冠心病患者明顯獲益。但是, 對於老年冠心病患者，抗凝與出血風險的權衡是在現實應用過程中面臨難題。
　　（一） 抗凝治療：
　　ExTRACT-TIMI 25研究每1000例接受依諾肝素治療的患者，與普通肝素治療相比在75歲以下患者多減少27次缺血性事件，僅增加4次出血事件；而在75歲以上患者減少22次缺血性事件，僅增加2次出血事件。ASSENT 3-PLUS研究發現，年齡>75歲以上人群應用常規治療劑量依諾肝素導致中風和顱內出血的發生率增加，Extract-TIMI25研究發現應用依諾肝素組輕度出血和大出血發生率分別為2.6％和3.1％,高於UFH的1.8％和1.4％,其中主要見於年齡>75歲和肌酐清除率<30ml/min患者。所以2007 STEMI指南建議依諾肝素按年齡調整藥物劑量。
　　OASIS-5試驗中, 磺達肝癸鈉與依諾肝素對比, 對於死亡、心肌梗死和頑固性缺血聯合終點的影響無差異, 但磺達肝癸鈉的安全性更好。對於老年患者, 磺達肝癸鈉可降低出血的絕對和相對風險, 分別為2.8％ vs 0.7％和50.9％ vs 33.3％。OASIS-5研究中，65歲以上患者出血發生率明顯高於65歲以下患者，但是與依諾肝素比較，磺達肝癸鈉出血危險仍較低，無腎功能受損的老年患者（>75歲）無需調整劑量。
　　ACUITY研究年齡亞組中，比伐盧定與肝素及Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯用比較, 在＞75歲非ST段抬高型ACS人群中, 治療效果相似, 但出血事件明顯減少，與肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制劑相比，每16例高齡PCI患者接受比伐盧定治療可避免1次大出血，而55歲以下患者則是每接受比伐盧定治療38例可避免1次大出血。說明比伐盧定對高齡患者的安全性更好, 對老年冠心病患者產生更好的臨床淨效益。
　　口服的Ⅹa因子抑制劑上午在老年人群中應用的現有的臨床數據有限。
　　（二）抗血小板治療
　　抗血小板治療中國專家共識臨床推薦：
　　(1)阿司匹林和氯吡格雷長期治療劑量無需改變；雙聯抗血小板治療時，阿司匹林劑量不超過100mg/d。
　　(2)急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用負荷劑量。
　　(3)使用血小板GPⅡb/Ⅲa抑制劑需嚴格評估出血風險。
　　(4)使用雙聯抗血小板治療合併消化道出血危險因素時，聯合質子泵抑制劑( PPI)。
　　薈萃分析結果表明, 應用阿司匹林進行二級預防, 心血管死亡率、心肌梗死和中風複合終點發生的風險降低22％。這種風險的降低在老年人和年齡＜65歲的患者人群中是相似的, 分別為19.4％和23.1％。薈萃分析表明, 隨著ACS患者年齡的增加, GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的臨床獲益下降。對＞70歲以上的患者, 應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑僅提高4％的非統計學顯著意義的療效, 但是出血的相對風險增加62％。TRITON-TIMI 38研究顯示，新的P2Y12受體拮抗劑普拉格雷,而對具有高危缺血因素的冠心病患者, 如既往短暫心肌缺血、中風、年齡＞75歲, 體質量＜60 kg, 應用普拉格雷的淨效益是負面的。因此, 對於年齡＞75歲的老年冠心病患者, 普拉格雷不常規推薦使用。
　　有研究表明 ＞65歲的患者和≤65歲的患者應用替格瑞洛預防心肌缺血, 結果均顯示替格瑞洛比氯吡格雷更有效。然而, 在＞75歲以上的人群中顯示, 應用替格瑞洛心肌缺血降低的絕對值與≤75歲患者相似, 為1.5％ vs 1.8％, 相對降低值略減少, 為6％ vs 18％。但是在75歲以上年齡組, 替格瑞洛並未顯現出比氯吡格雷的淨效益更優。