原發性肝癌的病因迄今尚不清楚，根據高發區流行病學調查，以下因素可能與肝癌流行有關：
(一)病毒性肝炎和肝硬化 乙型肝炎病毒和肝癌關係的研究發現：①肝癌患者血清中慚型肝炎標誌物高達90%以上(對照組僅約15%);②肝癌高發區HBsAg陽性者發生肝癌機會比陰性者高6～50倍;③分子生物學研究顯示，我國肝癌病人中單純整合型HBV-DNA佔51.5%;④HBV的X基因可改變HBV感染的肝細胞的基因表達與癌變可能有關。以上說明乙型肝炎病毒與肝癌關係密切，是肝癌發生的重要危險因素。
近年來，丙型肝炎與肝癌關係引起注意，我國資料顯示肝細胞癌中5～8%患者抗HCV陽性，對照組為0～2%，肝癌病例中抗HCV與HBV合併感染者多，HCV與肝癌的關係在日本極為重要，在中國還有待證實。肝硬化與肝癌關係亦令人注目，在500例肝癌屍檢材料中，肝癌和肝硬化合並率為83.6%，肝硬化與肝癌伴發率為49.9%，其中大結性肝硬化佔73.3%顯示肝癌與肝硬化關係密切。在合併肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活動性肝炎病變，說明肝硬化尚在進行中。廠結果提示慚肝病毒持續感染與肝細胞癌有密切關係。推測其過程可能是乙型肝炎病毒引起肝細胞損害繼而發生增生或不典型增生，從而對致癌物質敏感，在多病因參與和階段的發病過程中可能有多種基因發生改變，即一群原癌基因被激活為癌基因，以及一個或多個抗癌基因失活，其結果引起細胞生長的失控，肝細胞出現持續增殖，最後導致癌變。
(二)黃麴黴毒素 在肝癌高發區尤以南方以玉米為主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃麴黴毒素對糧食的汙染有關，人群尿液黃麴黴毒素B1代謝產物黃麴黴毒素M1含量很高。黃麴黴毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關係迄今尚無直接證據。
(三)飲水汙染 江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調查發現溝溏水中有一種蘭綠藻產生藻類毒素可能是飲水汙染與肝癌發生的有關線索。
(四)遺傳因素 在高發區肝癌有時出現家族聚集現象，尤以共同生活並有血緣關係者的肝癌罹患率高。可能與肝炎病毒垂直傳播有關，但尚待證實。
(五)其他 引起肝癌的其他致癌物質或致癌因素被疑及的尚有：①酒精中毒;②亞硝胺;③農藥如有機氯類等;④微量元素，肝癌流行區水、土壤、糧食、人頭髮及血液中含銅、鋅較高，鉬較低;⑤中華分枝睪吸蟲，刺激膽管上皮增生而產生膽管細胸癌。⑥微量元素、性激素、放射性物質、寄生蟲、酗酒、吸菸、遺傳因素等。
本病病情發展迅速，病死率高，嚴重的危害生命健康。由於目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發病原因和分佈情況，故肝癌的發生可能由多種因素經多種途徑引起;不同地區致癌和促癌因素可能不完全相同，甚麼是主要因素，各因素之間相互關係如何尚有待研究。
