膽結石的成因非常複雜，有些是不可更改的因素，例如：逐漸增長的年齡、女性、種族、基因和家族史;有些是後天因素，部分是可以逆轉的，例如：妊娠、肥胖、低纖維、高熱卡飲食結構、長時間禁食、某些藥物如頭孢曲松，降脂藥、口服避孕藥、快速體重喪失(>1.5kg/wk)、代謝綜合徵、特殊疾病等等。
不可逆因素：
發病年齡：膽囊結石的發病率是隨著年齡的增長而增加的。如果在兒童期發病，多與溶血或先天性膽道疾病有關。發病的高峰年齡都在40～50歲。
發病性別差異：超聲診斷研究結果男女發病之比約為1∶2，女性膽囊結石以膽固醇結石多發，女性膽固醇結石高發可能與雌激素可以增加膽汁中膽固醇分泌、降低總膽汁酸量和活性，以及黃體酮影響膽囊收縮、致使膽汁淤滯有關。
發病與基因、家族史 膽囊結石發病在種族之間的差異明顯，提示遺傳因素是膽石病的發病機制之一。
可逆因素：
發病與妊娠的關係 妊娠可促進膽囊結石的形成，並且妊娠次數與膽囊結石的發病率呈正相關。由於孕期的雌激素增加使膽汁成分發生變化，可增加膽汁中膽固醇的飽和度;而妊娠期的膽囊排空緩慢;孕期和產後的體重變化及飲食結構也影響膽汁成分，改變了膽汁酸的腸肝循環，促進了膽固醇結晶的形成。
發病與肥胖的關係 臨床和流行病學研究顯示，肥胖是膽囊膽固醇結石發病的一個重要危險因素，肥胖人發病率為正常體重人群的3倍。
發病與飲食因素 飲食習慣是影響膽石形成的主要因素，進食低纖維、高熱卡食物者膽囊結石的發病率明顯增高。因為這類食物增加膽汁膽固醇飽和度。我國隨著生活水平提高，膽囊結石發病已佔膽石病的主要地位，且以膽固醇結石為主。
