凋亡（Apoptosis）又稱為I型程序性細胞死亡，是機體內一種基本的生物學過程，它的產生不伴有周圍組織炎症和損傷的發生；凋亡參與胚胎的發育、激素的調節、炎症和腫瘤的產生。凋亡的異常調節能夠破壞細胞增殖和死亡之間的平衡，細胞凋亡的減少可導致惡性腫瘤或自身免疫性疾病的發生；相反，細胞凋亡增加導致神經退行性病變或免疫抑制。因此，保持細胞凋亡系統的平衡在機體的生理過程中具有重要意義。
各種生理和病理生理因素可促進凋亡，凋亡是一個能量依賴的過程，它利用一系列半胱氨酸蛋白酶Caspases的激活導致凋亡信號傳導路的發生。根據外界刺激因素的不同，凋亡信號分為內源性傳導路（intrinsic pathway）或線粒體信號傳導路（mitochondrial pathway）和外源性信號傳導路（extrinsic pathway），前者設計Bcl-2蛋白家族成員和線粒體蛋白的參與；後者由細胞外刺激信號經死亡受體（Death Receptors，DR）介導。自噬（Autophagy）又稱為II型程序性細胞死亡，是一個高度保守的細胞死亡機制，當細胞在飢餓狀態下通過自噬作用減少損傷的細胞器或細胞內的組成成分，這種複雜的機制導致細胞生存和死亡。凋亡和自噬彼此並不相互排斥，兩種細胞信號傳導路的調節因子彼此相互協調。
外界抗原刺激機體免疫系統可誘導抗原特異性淋巴細胞增殖清除病原，細胞凋亡在終止獲得性免疫過程中發揮重要作用，這一過程包括：Naïve T細胞在抗原刺激下增殖、分化為效應T細胞；分化的效應細胞大多數進入耗竭狀態，以阻止自身免疫性疾病的發生；少數T細胞作為記憶細胞生存下來發揮作用。凋亡過程減少了激活的T細胞並終止了免疫反應，成為活化誘導的細胞死亡（activation-induced cell death，AICD）。
不同的病原通過不同的方式影響細胞死亡信號傳導路，人類獲得性免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）可誘導免疫細胞尤其是CD4+T細胞凋亡，本文對HIV病毒參與凋亡的機制作一綜述。
1、HIV-1的結構：
HIV-1是一種反轉錄病毒，屬於慢病毒家族成員。慢病毒感染通常表現為慢性疾病過程、長期臨床潛伏、持續病毒學複製和中樞神經系統受累。猴免疫缺陷病毒（SIV）和貓免疫缺陷病毒（FIV）是慢病毒感染的典型例子。HIV-1和HIV-2在電子顯微鏡下極其相似，但他們的蛋白質分子量和輔助基因完全不同，HIV-2在遺傳學上比HIV-1更接近於白瞼猴中發現的SIV，因此，可推測HIV可能是由猴傳播給人類的。HIV-1和HIV-2均可在CD4細胞中複製，均是導致感染個體發病的病原體。
HIV-1病毒顆粒直徑100nm, 外面有一層脂蛋白膜包繞。每個病毒顆粒包含72個糖蛋白複合物，後者整合到脂質膜。每個糖蛋白複合物由外在的糖蛋白gp120和跨膜蛋白gp41三聚體組成。gp120和gp41結合較為疏鬆，在局部環境中可自發脫落，糖蛋白gp120在HIV感染者血清和淋巴組織中可檢測到。在病毒出芽過程中，也會結合宿主細胞膜上不同的宿主蛋白如HLA-I或II到自身脂蛋白層，或結合粘附蛋白ICAM-I促使病毒吸附到其他靶細胞。基質蛋白p17分佈在病毒脂蛋白膜內側，p24病毒蛋白包含兩個拷貝HIV-RNA；HIV-1病毒顆粒還包括病毒複製所需要的酶，如反轉錄酶RT、整合酶p32、蛋白酶p11。
典型的反轉錄病毒基因組結構主要包含5和3-長末端重複序列（LTR）、gag、pol和env基因。長末端重複序列是指病毒基因組的兩個末端，不編碼病毒蛋白，在病毒DNA整合到宿主細胞基因組時與宿主細胞DNA連接。Env和gag基因編碼病毒胞膜糖蛋白和核衣殼；pol基因編碼反轉錄酶和其他酶。另外，在HIV基因組中還包括6個基因，即vif、 vpu、vpr、 tat、rev和 nef。
Tat和rev蛋白是調節蛋白，在細胞核內與病毒 RNA的特定區域結合，兩者分別是LTR的反式激活反應元件和病毒胞膜糖蛋白基因env的反應元件。Tat蛋白是體外培養系統病毒複製所必須的反式激活元件，是LTR啟動子區域一個潛在的轉錄因子。細胞週期調節蛋白T1是Tat所必須的細胞輔助因子。Tat和rev蛋白能刺激HIV-1的前病毒DNA轉錄成RNA，啟動RNA的延伸，促進HIV RNA從細胞核轉運到細胞質。
Vpr蛋白是HIV病毒在非分裂細胞中複製所必須的；目前研究顯示vpr蛋白可阻滯細胞週期停滯在G2期；還可轉運病毒整合前複合物到細胞核內。
Nef蛋白在細胞內具有多種功能。研究顯示Nef蛋白可誘導HIV-1感染細胞表面CD4和HLA-I分子表達下調。使HIV病毒可逃逸CD4+T細胞的免疫識別和CD8+CTL介導的細胞毒作用。Nef蛋白和許多信號傳導路蛋白結合干擾T淋巴細胞活化。另外有研究顯示Nef基因缺失可延緩病毒複製，但不能阻止艾滋病的產生。
Vpu蛋白參與HIV病毒的出芽過程，vpu基因突變導致HIV病毒顆粒停留在宿主細胞表面。Vpu參與CD4-gp120複合物在內質網的降解過程，使gp160進入再循環，形成新的HIV病毒。
Vif蛋白在HIV病毒複製過程中具有重要作用，vif缺陷的HIV病毒不能在CD4+T細胞、巨噬細胞內複製，即不能在上述“非允許”細胞內複製；而含有vif基因的野生株病毒可在上述細胞內複製。Vif缺失株病毒進入某些靶細胞後可進行反轉錄，但不能合成前病毒DNA。研究顯示HIV複製處決於一種細胞抑制因子的出現或缺失，這種內源性的抑制因子是APOBEC3G，它屬於細胞內RNA編輯酶，能使mRNA中的胞嘧啶脫氨基形成尿嘧啶，導致G和A突變體的累積，進而是病毒DNA降解，vif通過與APOBEC3G結合形成複合物阻斷APOBEC3G的抑制活性。在vif缺失的情況下，APOBEC3G整合入新形成的病毒顆粒中，隨後在感染靶細胞中阻斷前病毒DNA的形成；在vif蛋白存在的情況下，APOBEC3G與vif蛋白結合通過泛素化系統降解，不能整合入新形成的病毒顆粒。上述結論提示APOBEC3G是細胞的自我保護機制，但vif是HIV病毒對抗APOBEC3G功能的蛋白，導致HIV病毒逃避細胞內自我清除過程。
2、HIV病毒與免疫細胞凋亡：
HIV病毒感染免疫細胞，導致CD4+T細胞逐漸減少，機體免疫功能逐漸下降，出現各種機會性感染。HIV包膜蛋白Env 和免疫細胞表面CD4分子結合，導致HIV病毒在CD4細胞內複製，致細胞最終死亡。成熟的CD4+Th細胞是抗病毒免疫反應中的關鍵效應細胞，過去認為HIV相關的免疫缺陷是病毒介導的CD4+T細胞被殺滅的結果，但根據目前對CD4+T細胞減少的機制的認識，認為這種觀點過於簡單。目前已提出了幾種HIV導致CD4+T細胞減少的幾種假設：其中包括胸腺內T細胞產生損傷，病毒特異性T淋巴細胞在淋巴組織中歸巢，改變了CD4+T細胞的增殖平衡，導致HIV誘導的細胞凋亡。越來越多的證據表明HIV病毒導致的淋巴細胞凋亡是HIV感染致免疫系統破壞的重要原因。因為HIV病毒顆粒的持續複製，HIV感染導致體內T細胞更新的速度加快，導致T細胞繁殖加快，後者在正常生理狀態下通過增加凋亡控制T細胞數量。另外，HIV在細胞內通過觸發凋亡機制導致免疫逃避；HIV免疫逃避的分子機制包括病毒快速變異、下調宿主細胞MHC分子表達等。
HIV相關淋巴細胞凋亡的分子機制包括：HIV病毒對感染靶細胞的直接殺滅作用；感染細胞釋放的前凋亡病毒蛋白導致的旁觀者細胞死亡；HIV特異性效應細胞募集到感染的淋巴組織後被殺滅；細胞內凋亡調節分子的改變。
凋亡是細胞死亡的重要形式，它受凋亡細胞信號傳導路調節，它是維持體內淋巴細胞平衡的重要方式。另外，在針對外來抗原的免疫反應中，細胞凋亡要求減少絕大多數抗原特異性的T細胞以便阻止自身免疫反應。細胞凋亡主要通過兩個傳導路完成：活化誘導的細胞死亡（Activation-induced cell death, AICD）和活化T細胞自身死亡（Activated T-cell autonomous death, ACAD），前者主要是由死亡受體介導（外源性信號傳導路），後者由BCL-2相關蛋白介導（內源性信號傳導路）。外源性凋亡信號傳導路由腫瘤壞死因子家族死亡受體和其配體結合後觸發；內源性凋亡信號傳導路通過細胞內感受器傳導信號到線粒體觸發。
HIV病毒急性感染後CD4+T細胞病變結果表現為“氣球樣變”，形成合胞體（syncytia）及感染細胞和周圍的旁觀者細胞凋亡。HIV基因組胞膜糖蛋白複合物gp120-gp41是主要的凋亡誘導分子，引起感染細胞和旁觀者細胞凋亡，在感染細胞胞膜表達的Env分子能夠和CD4分子和輔助因子結合，導致細胞-細胞融合，產生的合胞體導致凋亡，HIV或SIV誘導合胞體、CD4細胞計數減少是導致艾滋病發病的原因。在HIV陽性個體的淋巴結中，合胞體表達早期凋亡的標記物，合胞體的凋亡不是由Fas和腫瘤壞死因子受體1傳導路介導，但HIV感染的T細胞對Fas介導凋亡的傳導路更敏感，這種易感性可能由HIV產物如vpu誘導產生。表達Env的感染細胞和表達CD4-CXCR4複合物的細胞融合形成合胞體，後者通過線粒體依賴的傳導路誘導凋亡，這條傳導路通過上調Cyclin B-CDK1信號傳導路和哺乳動物拉帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的細胞核定位完成。這導致mTOR介導的p53蛋白第15位絲氨酸（p53ser15）磷酸化，P53依賴的BAX蛋白表達上調及線粒體傳導路活化，即BAX蛋白插入線粒體膜，釋放細胞色素C，激活caspase傳導路和凋亡。有研究顯示HIV感染者外周血和淋巴結細胞cyclin B和mTOR分子表達增加，後者和p53蛋白第15位絲氨酸（p53ser15）磷酸化和病毒載量相關。另外，當外周血CD4+T細胞在體外大量感染HIV病毒時，細胞死亡和壞死有關，而與凋亡無關。
除了HIV病毒蛋白Env外，其他幾個病毒蛋白在感染細胞和非感染細胞可觸發凋亡信號傳導路。內源性傳導路由病毒蛋白vpr激活，後者導致線粒體膜電位快速衰減、釋放細胞色素c，導致細胞凋亡。Tat蛋白通過下調BCL-2和上調caspase-8誘導凋亡。另外，HIV gp120和CD4分子結合後誘導BCL-2的下調，促進細胞色素c的釋放，從而誘導凋亡。另外，HIV基因組編碼的蛋白酶激活caspase-8導致BCL-2蛋白降解，導致BCL-2水平下降，從而誘導凋亡。目前研究顯示HIV病毒在感染細胞和旁觀者細胞中也影響凋亡外源性傳導路，HIV病毒gp120和和CD4+T細胞交聯激活Fas-FasL傳導路；表達Nef的T細胞共表達FasL，成為表達Fas分子的未感染HIV的淋巴細胞的潛在殺手。同樣，感染細胞分泌的tat蛋白上調非感染細胞中的Fas和FasL分子，增強了Fas誘導的凋亡易感性。總之，HIV病毒能控制細胞凋亡機制，導致機體免疫系統的破壞，有利於病毒的免疫學逃避。
研究顯示HIV病毒感染可導致活化T細胞自身死亡（Activated T-cell autonomous death, ACAD）。HIV患者外周血T細胞在體外培養時未使用外源性刺激時出現自發凋亡，這和BCL-2表達下調有關。表達低水平BCL-2的細胞在體內具有活化的表型，這表明體內T細胞在病毒抗原的反覆刺激下導致免疫激活，改變了體內活化T細胞的生理平衡，導致前凋亡BCL-2蛋白（pro-apoptotic BCL-2）家族成員活化。在大猩猩體內研究顯示非致病性HIV感染缺乏免疫活化、自發T細胞凋亡水平低下、細胞內BCL-2蛋白正常表達。ACAD在正常情況下被細胞因子阻止，IL-2和IL-15在體外通過促進BCL-2的表達上調維持T細胞的生存。
HIV感染者體內的T淋巴細胞在體外用絲裂原、超抗原和TCR特異性抗體刺激後可活化誘導的細胞死亡（Activation-induced cell death, AICD）。Fas信號傳導路誘導的凋亡參與AICD過程，HIV感染者體內的CD4+T和CD8+T細胞表面Fas表達增高，增加了Fas介導的凋亡易感性，這和HIV感染的疾病進展具有相關性。在血清中可檢測到可溶性的Fas蛋白，其水平的高低可作為艾滋病進展的血清學預測指標。FasL蛋白在HIV感染者的CD4+T和CD8+T細胞表面和血清中高表達；巨噬細胞相關的FasL蛋白在HIV感染者的淋巴組織中高表達，這和組織凋亡水平相關。在靜止的T細胞活化後凋亡抑制蛋白FLIP表達減少，因為HIV感染者體內激活的淋巴細胞經歷凋亡，因此假定凋亡抑制蛋白FLIP表達減少和Fas誘導的淋巴細胞凋亡易感性相關。
在HIV 感染患者中，腫瘤壞死因子TNF信號傳導路參與淋巴細胞的凋亡。儘管早期的報道顯示HIV感染者外周血T細胞對TNF信號傳導路誘導的凋亡具有耐受作用，但最近的報道顯示CD4+T和CD8+T細胞TNFR1和TNFR2誘發的凋亡具有易感性，這種凋亡傳導路和TNFR1相關的死亡域（TNFR1-associated death domain, TRADD）、受體相互作用蛋白（Receptor-interacting protein, RIP）、TNFR相關因子2（TNFR-associated factor 2,TRAF2 ）表達無關，但和BCL-2的表達下調有關。在凋亡過程中，死亡受體交聯導致一系列caspase蛋白的活化，其中包括凋亡始動蛋白caspase-8和效應蛋白caspase-3的活化。在HIV感染者CD4+T和CD8+T淋巴細胞中表達上述兩種活性形式的caspase蛋白，後者在體外可被多種不同的HIV病毒編碼蛋白所誘導，如Tat、 Env、 Nef和Vpr；另外一種caspase蛋白ICE也可在HIV感染者的CD4+T細胞中可檢測到。研究顯示在HIV感染進展的患者發現增高的caspase-3活性，這表明體內 caspase的表達和HIV的發病機制具有相關性。研究顯示TNFR介導的凋亡參與CD8+T細胞的凋亡，HIV病毒Env蛋白和CXCR4分子結合上調TNFR2的表達，導致CD8+T細胞的凋亡易感性。在艾滋病患者中，血清TNF水平明顯升高，血清可溶性TNFR2水平可升高，後者可作為HIV疾病進展的預測標記物。TRAIL是另外一種TNF相關凋亡誘導配體，它也涉及HIV相關的T細胞凋亡，研究顯示HIV感染者體內T細胞對TRAIL介導的凋亡具有易感性；當使用TRAIL抗體的拮抗TRAIL的功能可抑制活化誘導的細胞死亡。
在HIV感染的患者中，CD4+T細胞通過HIV感染和病毒蛋白如gp120、tat 和nef等上調FasL蛋白的表達，它們能變成Fas表達細胞的殺傷細胞。體外研究顯示錶達FasL的CD4+T細胞可殺滅表達Fas的CD8+T細胞；表達FasL的巨噬細胞也是表達Fas的T細胞的潛在的殺手，這種殺滅作用不受MHC分子的控制。值得注意的是，巨噬細胞介導的殺滅作用主要選擇未感染的旁觀者T細胞；HIV特異的CTL對錶達Fas的活化淋巴細胞具有潛在的殺滅作用。在HIV感染者中，病毒蛋白Nef特異性的CTL能夠介導穿孔素和Fas介導的細胞毒活性。因此，某些HIV特異性的效應細胞對HIV感染者的免疫系統有害，主要是感染細胞通過表達FasL，對未感染HIV的、表達Fas的淋巴細胞進行進行殺滅，這種情況在HIV感染的免疫系統中持續發生。
3、凋亡蛋白在HIV感染中的作用：
在細胞凋亡過程中，許多蛋白參與參與凋亡的發生，其中三個死亡誘導配體在凋亡的發生過程中具有重要作用，包括TNF、FasL和TRAIL。
Fas/FasL在HIV感染的免疫病理發生過程中具有重要作用。和未感染HIV的患者比較，感染患者中可溶性和胞膜連接的Fas/FasL水平明顯升高，這和艾滋病疾病進展具有相關性。在HIV感染的患者中，Fas分子在CD4+T和CD8+T細胞表達增加；FasL在單核-巨噬細胞、Nk細胞表面表達增加，二者均發生在外周循環和淋巴結。基因芯片分析顯示HIV感染者淋巴結髮現Fas/FasL表達增高。和未感染細胞相比，HIV感染細胞對Fas介導的凋亡更敏感，但不構成體內細胞凋亡的主要部分。在HIV感染者體內，大多數循環凋亡的外周血單個核細胞並不表達Fas；HIV感染的巨噬細胞能誘導HIV感染者體內T細胞凋亡，但不能誘導非感染者體內T細胞的凋亡，這裡就提出一種“旁觀者”效應假說，即在HIV感染中發生的細胞凋亡涉及淋巴組織中對感染做出反應的非感染細胞。研究顯示感染HIV病毒的黑猩猩的CD4+T細胞不能通過Fas/FasL結合誘發凋亡；但感染SIV病毒後黑猩猩體內的CD4+T和CD8+T細胞表達Fas分子、T細胞和B細胞 表面表達FasL增加。在非進展的HIV感染者外周血中可溶性的Fas蛋白溶度較低，淋巴細胞表達Fas/FasL分子減少，Fas分子敏感性降低。一項研究顯示利用FasL的單克隆抗體阻斷Fas傳導路後，在SIV感染的急性期緩解了疾病的進展。
TNF-α在HIV感染和相關的併發症中的發病機制，尤其在HIV病毒複製和介導CD4+T細胞凋亡中被廣泛研究。多項研究顯示，通過抑制TNF-α傳導路並未發現對HIV病毒產生明顯的免疫學優勢，相反，幾個實驗發現明顯的副作用，包括病毒載量增加。另外，臨床實驗結果顯示重組的TNF-α具有明顯的毒副作用，不能作為清除潛伏HIV病毒一種方法。
TRAIL是TNF超家族成員，在HIV感染中介導CD4+T細胞的凋亡，在感染和非感染T細胞中通過和死亡受體DR4和DR5相互作用發揮作用。樹突狀細胞和巨噬細胞HIV感染導致TRAIL表達增加，這可誘導非感染的旁觀者T細胞凋亡。和非感染患者相比，HIV感染者外周血TRAIL血清濃度增高，在單個核細胞死亡受體DR5表達增加。HIV感染者外周血漿細胞狀樹突狀細胞表達TRAIL，可誘導未感染者CD4+T細胞凋亡，但不能誘導HIV感染者CD4+T細胞凋亡。在HIV感染者淋巴組織中發現TRAIL和DR5表達增加；在HAART治療啟動後發現外周血遊離TRAIL水平降低，CD4+T細胞表達TRAIL和DR5表達減少。然而，在HAART治療啟動後HIV感染者淋巴組織中發現TRAIL表達減少，但DR5表達未見減少。
在體外研究顯示，使用重組TRAIL蛋白處理HIV感染者巨噬細胞顯示HIV病毒水平顯著降低，提示重組TRAIL蛋白可能是治療HIV感染的一種方法。目前重組TRAIL蛋白和DR4和DR5的單克隆抗體用於腫瘤治療的I期和II期臨床試驗，通過誘導腫瘤細胞的凋亡達到治療目的。從理論上講，對HIV感染者使用重組TRAIL蛋白的免疫學治療能夠殺滅HIV感染的細胞，但旁觀者CD4+T細胞也可發生凋亡；體外研究顯示，使用重組TRAIL蛋白處理HIV感染者的PBL導致HIV病毒數量降低，但未發現淋巴細胞的數量和功能的改變。
機體免疫系統被新抗原刺激後，以前活化的、其他抗原特異性免疫細胞減少。其機制包括活化免疫細胞的凋亡，即活化誘導細胞死亡（Activation induced cell death, AICD）。在HIV感染過程中免疫系統的慢性活化具有下列特徵：全身淋巴結腫大、B淋巴細胞 、活化的T淋巴細胞、NK細胞、抗原提呈細胞水平增高、高γ-球蛋白血癥等。研究顯示HIV感染過程中發生慢性免疫激活，如循環激活的單核細胞（HLA-DR+）、活化的CD8+T細胞（CD38+）和CD4+T細胞減少及HIV感染的疾病進展有關。慢性免疫刺激通過Fas依賴性和獨立性機制導致CD4+T細胞 AICD。在HIV感染過程中，AICD並不侷限於CD4+T細胞，也作用於CD8+T細胞的耗竭，這和HIV感染過程中活化CD8+T細胞表達程序性死亡分子1（programmed death 1, PD-1）有關。
HIV感染過程中慢性免疫刺激的來源多種多樣，主要包括持續複製的病毒、循環的HIV蛋白、機會性感染病原和其他感染病原的再活化；在HIV感染的疾病進展過程中，調節T細胞絕對計數的減少和慢性免疫激活有關。最近的研究顯示胃腸道CD4+T細胞的耗竭導致 微生物重新定位和微生物成分在血液循環中增加，包括內毒素、細菌DNA等，這和HIV疾病進展有關。微生物產物的全身循環導致Toll樣受體信號傳導路激活，促進胃腸CD4+T細胞的AICD，導致CD4+T細胞減少。微生物產物的全身循環還通過上調PD-1的表達和IL-10的產生抑制T細胞增殖和功能。
4、HIV蛋白和凋亡：
Gp120是HIV基因組表達在HIV質膜上的糖蛋白，可連接CD4受體和CXCR4或CCR5輔助受體，有利於病毒連接和進入細胞。胞膜結合的gp120和可溶性的gp120和CD4受體結合，導致感染和未感染的CD4+T細胞凋亡。研究顯示多種機制參與gp120導致的CD4+T細胞凋亡：Fas、FasL和TNF-α表達上調、Fas的分子模擬物、TRAIL、DR4和DR5表達上調、誘導細胞週期停止在G2期、反應性氧自由基的產生、BCL-2表達減少、mTOR和p53蛋白 磷酸化、前凋亡蛋白PUMA表達增加、P38蛋白的激活。儘管目前並不清楚體內HIV感染過程中那個機制起主要作用，但目前已弄清楚的是gp120分子具有多能性（pluripotent），可誘導CD8+T細胞、血管內皮細胞、神經元細胞、心肌細胞、腎小管細胞、肝細胞等發生凋亡。
Tat是HIV病毒的反式激活蛋白，可促進HIV長末端重複序列轉錄，在CD4+T細胞的凋亡過程中具有多向性。Tat蛋白在病毒生存週期的早期產生，可被感染HIV的細胞分泌，非感染細胞通過clathrin介導的內吞作用攝入。研究顯示依據使用的細胞、內源性表達載體、tat蛋白應用的劑量不同，Tat蛋白在體外可發揮凋亡和抗凋亡的作用。低劑量的tat蛋白處理未感染的Jurkat T細胞導致對TNF、Fas、TRAIL分子誘導的凋亡產生耐受，並可減少 caspase 10的表達，增加Bcl-2和c-FLIP的表達。未感染的T細胞和單個核細胞用高劑量的tat蛋白處理後可增加Fas、caspase 8、Bax和RCAS-1分子的表達，促進凋亡的發生。Tat蛋白還可連接到細胞內的微管，導致其改變和Bim介導的線粒體依賴的凋亡。目前尚未弄清楚Tat在HIV感染患者體內誘導或抑制凋亡的作用機制，tat以抗凋亡的血清濃度存在於體內；HIV感染者的單核細胞和巨噬細胞使用tat蛋白處理後導致細胞上調錶達TRAIL分子，可誘導未感染的“旁觀者”T細胞凋亡；但黑猩猩的T細胞使用tat蛋白處理後可拮抗tat介導的凋亡。
Vpu是HIV病毒基因組編碼的輔助蛋白，可下調CD4受體的表達，阻止感染的CD4+T細胞進一步感染，並允許新產生的病毒在胞膜“出芽”。Vpu蛋白在CD4+T細胞凋亡的發生過程中具有重要作用。在Jurkat T細胞高表達Vpu蛋白導致Fas介導的凋亡敏感性增高，這與HIV感染細胞表達Vpu分子後抑制細胞內NF-κB介導的抗凋亡基因表達有關。從HIV病毒結構NL4-3中去掉Vpu成分後降低了CD4+T細胞的耗竭。研究顯示從不同的HIV病毒亞型來源的Vpu蛋白具有不同的CD4+T細胞耗竭速度。
Nef蛋白是HIV病毒基因組編碼的多功能蛋白，主要在病毒生存週期的早期表達，負責下調CD4受體和MHC-I分子的表達，同時增強病毒的複製能力。表達Nef蛋白的T細胞可上調Fas和FasL分子，減少Bcl-2和Bcl-XL表達，增加PD-1分子表達，通過caspase依賴和獨立的途徑誘導凋亡。感染的CD4+T細胞產生的Nef蛋白可引起溶酶體滲透性增高，釋放cathepsin D進入胞漿，隨後導致外層線粒體膜破裂。Nef分子作用於未感染的CD4+T細胞可導致凋亡，其機制尚未明瞭，但可能和CXCR4和 SDF-1α作用有關。
5、免疫細胞凋亡和免疫損傷：
5.1 CD4+T細胞凋亡和損傷的免疫：
CD4+T細胞通常被認為是免疫系統的輔助T細胞，有利於產生體液免疫和細胞免疫，促進產生抗體和CD8+CTL。在遭遇抗原後，T輔助細胞分化為效應性細胞，後者分泌高水平的γ-IFN、IL-4、IL-10和其他免疫調節分子。HIV病毒感染最顯著的特徵是在感染者體內缺乏HIV特異性的CD4+T細胞。在抗反轉錄病毒治療後控制了病毒載量，出現HIV特異性的CD4+T細胞的增殖，這證實CD4+T效應細胞的重要作用；這也證實了HIV感染急性期HIV特異性的CD4+T細胞反應的迅速損失。幾種機制可解釋這種損失：在HIV病毒結合到歸巢受體 CD62L後，HIV特異性的CD4+T細胞前體在淋巴結被破壞；當天然CD4+T細胞前體募集到感染的淋巴組織，在HIV感染的樹突狀細胞引導下被殺滅。因此，在HIV急性 感染過程中，快速增殖的HIV特異性CD4+T記憶細胞對HIV感染高度易感，它們比其他記憶CD4+T細胞攜帶有更多的病毒DNA，這表明HIV優先感染CD4+T細胞，導致隨後優先被破壞；激活的HIV特異性的CD4+T效應細胞的破壞由FasL和TNF介導，二者產生持續的免疫激活，HIV編碼蛋白對凋亡產生影響。HIV感染患者HIV特異性的CD4+T細胞水平低下與高水平病毒血症有關，其“無能”和外周血樹突狀細胞相互作用或被CD4+CD25+調節T細胞的抑制有關。
T細胞在免疫反應過程中分化為兩大類：一類是Th1細胞，主要分泌γ-IFN，另外一類是Th2細胞，分泌IL-4，Th1細胞在在抗病毒CTL反應中具有重要作用。許多細胞因子影響Naïve T細胞轉變為Th1細胞，如IL-12和γ-IFN，前者來源於病原激活的巨噬細胞或樹突狀細胞，後者來源於病原激活的NK細胞，這些細胞因子對Naïve T細胞分化具有重要作用。HIV感染可誘導細胞因子分泌模式的改變，HIV 感染病情進展伴隨著外周血單個核細胞分泌IL-2、IL-12和γ-IFN減少，IL-4和IL-10分泌增加，這是CD4+T細胞減少和疾病進展的指針。HIV感染者外周血T細胞在體外經刺激後短期培養後Th1和Th2亞類分析顯示分泌IL-2的T細胞明顯減少，產生γ-IFN的T細胞在整個HIV感染的過程中長期存在。在不同Th1細胞亞類中，某些亞類對活化誘導的細胞死亡（Activation-induced cell death, AICD）易感，AICD通過細胞表達BCL-2蛋白來調節。產生IL-2的T細胞逐漸減少與凋亡的易感性和疾病的進展既有相關性。這些結論提示在HIV感染過程中，外周血Th細胞增高的AICD和HIV特異性的免疫損傷具有相關性。
5.2 CD8+T細胞的分化改變：
在HIV感染者體內，HIV可刺激產生強烈的CD8+CTL反應。在急性感染期，CTL反應和外周血中病毒載量的升高而升高；當CTL反應達到峰值後，病毒水平下降；在慢性感染期，發現CTL反應和病毒載量之間的負相關關係。CD8+CTL在控制HIV病毒血症過程中具有重要作用，在黑猩猩體內研究顯示耗竭CD8+T細胞後感染SIV導致病毒感染的早期控制失敗。CD8+T細胞耗竭也不能控制HIV感染。病毒特異性的CTL體外分析顯示HIV特異性的CTL功能缺陷削弱了其控制病毒的能力。儘管HIV特異性的CD8+CTL產生抗病毒分子，如γ-IFN和CCL4，但絕大多數CTL表達低水平的穿孔素，不能有效的殺滅靶細胞。CTL分化改變和增加的凋亡有關，分化不同的CD8+CTL亞類對Fas誘導凋亡具有不同的易感性；體內不良的細胞因子環境不利於細胞的生存。另外，CTL控制HIV感染失敗還和免疫調節T細胞有關，研究顯示HIV 抗原能誘導調節性CD8+T細胞（Regulatory CD8+T）分泌TGF-β, 減少HIV特異性的CD8+T細胞的γ-IFN反應。因此，活化誘導的細胞死亡（Activation-induced cell death, AICD）、抑制性細胞因子是CD8+CTL的分化缺陷的重要機制。
6、T細胞凋亡和艾滋病病情進展：
在HIV感染患者和SIV病毒感染的動物模型研究顯示T細胞凋亡的強度和艾滋病的進展具有相關性。首先，HIV感染長期無進展者T細胞凋亡的水平較低；其次，在西部非洲的研究顯示病原性比HIV-1弱的HIV-2感染後表現出低水平的免疫激活，並減少了T細胞的凋亡；第三，當比較相似CD4+T細胞耗竭的HIV-1和HIV-2病毒感染髮現，免疫激活和CD4+T細胞耗竭具有相關性；第四，當將慢病毒感染的動物模型和對照動物模型比較發現淋巴細胞凋亡發生在慢病毒感染的動物模型。在黑猩猩SIV感染的動物模型研究顯示逐漸減少的CD4+T細胞和高病毒載量、高免疫激活和增加的CD4+T細胞凋亡有關。小鼠研究模型研究顯示慢性免疫激活在T細胞免疫缺陷中具有重要作用。構建表達CD70分子的轉基因小鼠，在抗原刺激下可持續表達CD70分子，可產生類似於HIV感染的臨床特徵，即Naïve T細胞逐漸轉化為效應T細胞，導致Naïve T細胞池的耗竭和最終因機會性感染髮生凋亡。總之，上述實驗結果進一步提供了證據表明慢性免疫激活可能是CD4+T細胞功能異常和凋亡的主要原因，是艾滋病進展的主要病理分子機制。
7、凋亡的病毒學逃避：
抑制細胞凋亡有利於子代HIV病毒顆粒的產生，幾個HIV病毒基因產物具有抗HIV病毒活性。Nef、gp120和Vpu蛋白有利於HIV感染細胞CD4分子表達下調，阻止了gp120-CD4分子介導的凋亡。Nef蛋白下調MHC-I分子表達、上調fasL分子表達，這種策略可保護感染細胞被CTL和NK細胞殺滅。病毒蛋白Vpr低水平表達引起BCL-2表達上調和BAX下調從而抑制凋亡。Tat蛋白減少了TP53蛋白的轉錄，促進細胞週期進展、抑制細胞凋亡，促使感染細胞產生大量的病毒顆粒。在HIV感染者的淋巴結中，體內凋亡主要發生在非感染的旁觀者細胞中，這表明細胞凋亡的間接分子機制；也提示HIV感染者淋巴組織中存在凋亡的CD8+CTL、B細胞和樹突狀細胞。相反，HIV感染細胞不易發生凋亡，提示對HIV誘導的細胞殺滅作用的耐受。因此，在凋亡機制被激活導致免疫系統被破壞前，HIV病毒通過控制凋亡機制確保自身的生存。
