遺傳因素
雙生子研究顯示，孤獨症在單卵雙生子中的共患病率高達61%～90%，而異卵雙生子則未見明顯的共患病情況。在兄弟姊妹之間的再患病率，估計在4.5%左右。這些現象提示孤獨症存在遺傳傾向性。
研究顯示，某些染色體異常可能會導致孤獨症的發生。目前已知的相關染色體有7q、22q13、2q37、18q、Xp;某些性染色體異常也會出現孤獨症的表現。如47、XYY以及45、X/46、XY嵌合體等。較常見的表現出孤獨症症狀的染色體病有4種：脆性X染色體綜合徵、結節性硬化症、15q雙倍體和苯丙酮尿症。
每年均有新的關於孤獨症候選基因的報道。近年來新報道的孤獨症候選基因有clock，PRKCBl、CNTN4，CNTCAP2、immune gene、STK39、MAOA、CSMD3、DRD1、neurexinl、SLC25A12、JARDlC、Pax6。另有研究報道，在漢族孤獨症患者中，NRP2基因存在遺傳多態性。
繁多的候選基因提示了孤獨症是一種多基因遺傳病，即孤獨症可能是在一定的遺傳傾向性下，由環境致病因子誘發的疾病。
感染與免疫因素
早在20世紀70年代末就有研究發現，孕婦患病毒感染後，其子代患孤獨症的機率增大。後來數個研究均提示，孕期感染與孤獨症發生可能有一定的關係。目前已知的相關病原體有：風疹病毒、鉅細胞病毒、水痘——帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形蟲等。目前推測，這些病原體產生的抗體，由胎盤進入胎兒體內，與胎兒正在發育的神經系統發生交叉免疫反應，干擾了神經系統的正常發育，從而導致了孤獨症的發生。
孕期理化因子刺激
受孕早期孕婦若有反應停和丙戊酸鹽類抗癲癇類藥物的用藥史以及酗酒等，可導致子代患孤獨症的機率增加。根據這些研究，對懷孕12.5 d的大鼠一次性高劑量腹腔注射丙戊酸鈉，其子代鼠表現出類似孤獨症的行為學表現。還有研究發現，孕期大鼠暴露於反覆冷凍刺激中，也會增加子代患孤獨症的機率;對孕鼠進行反覆冷凍刺激，其子代也表現出孤獨症的行為學特徵。
