1.感染性脾大 臨床表現為發熱、皮疹、皮膚淤點、肝脾及淋巴結腫大，脾大一般為輕度，質軟。這類疾病包括傷寒、敗血症、病毒性肝炎、細菌性心內膜炎、瘧疾等疾病，一般通過相應病原體檢測可作出診斷。
2. 肝硬化 有肝炎或血吸蟲感染等病史，起病緩慢，臨床表現為消瘦、乏力、食慾不振、腹脹不適、出血傾向、腹水等，體檢見腹壁靜脈曲張，脾臟腫大，多為輕、中度腫大，血吸蟲病性肝纖維化者可表現為巨脾，晚期可發生脾功能亢進。通過病史、臨床表現、肝功能試驗、B超等檢查可作出診斷。
3.慢性溶血性貧血 溶血所致的脾臟腫大，一般為輕、中度腫大，症狀有貧血、黃疸等，實驗室檢查可有網織紅細胞增高、骨髓幼紅系明顯增生活躍、血清間接或非結合膽紅素增高、尿膽原增高。
4.白血病 急性白血病病程發展快，表現為感染、貧血、出血等症狀，脾臟多呈輕度腫大;慢性白血病起病緩慢，隨著病情發展，脾臟可高度腫大。外周血檢查可見未成熟早期白細胞，骨髓象可見大量原始細胞或幼稚白細胞，一般根據外周血象、骨髓穿刺檢查可區分各型白血病。
5.惡性淋巴瘤 惡性淋巴瘤表現為無痛性局部或全身淋巴結腫大，伴發熱、肝臟腫大。脾臟呈輕、中度腫大多見，淋巴結活組織病理檢查以及骨髓塗片可發現R-S細胞或淋巴瘤細胞。
6.惡性組織細胞病 臨床表現有不明原因的發熱、衰竭、全血細胞減少、肝脾大等，甚至脾臟可顯著腫大，一般多次、多部位骨髓穿刺塗片或淋巴結活檢如能發現惡性組織細胞則可確立診斷。外周血中性粒細胞中鹼性磷酸酶活性降低，可協助診斷。
