發病原因與機制至今仍不十分清楚，可能與以下因素有關：
1.長期接觸石棉
所有種類的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發病機制有關，但每種纖維的危險性並不相同，最危險的是接觸青石棉，危險性最小是接觸黃石棉。第1次接觸石棉到發病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發病率與接觸石棉的時間和嚴重程度成正比。石棉致胸膜間皮瘤的證據：
(1)動物實驗 石棉液可誘發胸膜間皮瘤;
(2)惡性間皮瘤中發現石棉纖維;
(3)石棉工人 特別是工作20～40年者，屍檢發現間皮瘤發病率高達3.1%。
2.其他非石棉原因
接觸天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染(結核性胸膜炎)以及反覆的肺部感染。也有報道接觸放射線後引起胸膜間皮瘤的病例，從接觸放射線到發現患胸膜間皮瘤的時間為7～36年，平均16年。
3.猿病40SV40(感染)
在沒有石棉接觸史的患者中30%～50%可能與SV40感染有關。脊髓灰質炎流行的年代數百萬的美國人可能因接種沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段，並給大鼠胸腔內注射SV40後成功地誘發了間皮瘤。
