腎臟腫瘤的病因至今未明，多數學者認為，腎細胞癌起源於近曲小管，在用煙管直接吸入菸草或雪茄的人群，腎癌的發病率明顯增加。一項研究表明，吸菸者腎癌的發病率較不吸菸者高1.7 倍，吸菸量和危險性之間有直接和顯著的關係，輕度吸菸發病的相對危險性為1.1，中度為1.9，重度為2.3。腎癌與工業致癌物、放射性物質、鎘等的關係尚不明確。
近年認為芳香胺、芳香族碳氫化合物、黃麴黴毒素、亞硝基化合物、烷基化合物、聯胺、鉛、鎘等及某些藥物如抗癌藥、非那西汀、安非他明、利尿劑和溴酸等咖啡、食物的添加劑有致癌作用。國外有學者發現吸菸與腎癌密切相關，吸菸的程度，煙齡的長短都與腎癌的發生率呈正相關，吸菸者即使戒掉吸菸也比從不吸菸者患腎癌的危險性高2 倍。菸草中的二甲基亞硝基胺誘發腎癌已經動物實驗證實，Vecchia 認為吸菸加上酗酒，職業接觸等危險因素可進一步增加發生腎癌的危險性。吸菸者尿中有β-萘胺和乙氨基-7 萘酚，這些物質已證實可致膀胱癌，同樣可能導致腎癌。呂克皰疹病毒(Luck’e.HerpesVires)、鼠乳腫瘤病毒可致動物腎腫瘤，對人腎的致癌作用尚未證實。腎癌多發生於男性，特別是男性激素衰落的高齡男性易患此病，表明性激素與腎癌的發生有關，確切機理還不清楚。超體重女性腎細胞癌的發生率高，而超體重男性則不然。何種營養物質促使腎癌的發生目前尚不能得知。某些遺傳性疾病如結節性硬化症、多發性神經纖維瘤等可合併腎細胞癌。腎結石由於長期局部炎症刺激可合併腎盂癌。長期血液透析病人由於體內蓄積聚胺等血透不能清除的致囊腫和致癌變物質，誘發獲得性腎囊性病和癌變。
總之，在腎細胞癌的發生中，可能與許多化學的和生物的因素有關。吸菸及(或)肥胖、其他因素包括磷酸鋁，二甲基亞硝胺、長期的雌激素攝入、黃麴黴素B1和鏈脲佐菌素以及某些特殊疾病如Von～Hippel-Lindau 病，均可引起腎細胞癌。一些慢性腎衰或因透析治療發生獲得性腎囊腫的患者也可發生腎細胞癌。約30%至50%長期透析患者可發生獲得性腎囊腫，其中6%可發生伴有獲得性囊性疾病的腎癌。
