內源性抑鬱沒有神經系統疾病病史，不難鑑別。另外，抑鬱症可以表現為慢性疲勞狀態或其他內科疾病的假象，這些情況稱為隱匿性抑鬱或抑鬱等位症。同時由於神經系統疾病患者的痴呆、失語等原因，無法準確描述自己的各種情緒改變，以致臨床醫生不能獲得完整準確的信息而做出正確判斷，所以診斷較困難，存在較高的漏診率和誤診率。
1.血管疾病伴發精神障礙 臨床上許多腦血管的病人常出現抑鬱症狀及神經衰弱症狀。據報道，額葉和皮質下血管病有50%抑鬱症狀發生，多為老年首次發病，但病人常有高血壓，腦動脈硬化病史中有多次“腦卒中”病史，抑鬱症狀隨血管病波動而波動，神經系統可發現陽性體徵，CT或MRI可發現病灶。腦卒中發作的老年患者20%～25%有抑鬱症，其中高達50%是在卒中後的第一個月出現。腦血管疾病可以誘發老年期抑鬱綜合徵，並使有些老年期抑鬱綜合徵表現更加明顯或使其頑固化。基底核、左半球損害，尤其是額極損害容易出現應激後抑鬱症。皮質和腔隙性腦梗死伴發最多的是抑鬱症。
2.藥物源性抑鬱 有些藥物可引起抑鬱情緒，如利血平、普萘洛爾、類固醇等，如有用藥史，在病情允許情況下停藥觀察，抑鬱好轉，即可鑑別。
3.阿爾茨海默病 早期可能表現為抑鬱，反過來講，隱匿性抑鬱常引起思維和記憶困難，稱為假性痴呆，注意要與阿爾茨海默病等以痴呆為主要表現的疾病鑑別。但這類病人常在抑鬱症狀出現之前已有記憶障礙、人格障礙，或有定向力障礙，且病情為進行性發展為痴呆。大約50%的痴呆患者有不同程度的抑鬱症狀，阿爾茨海默病患者15%～20%有重症抑鬱表現。
4.帕金森病 帕金森病估計有40%伴發抑鬱症：心境和運動的關係很複雜。帕金森病可能被診斷為原發性抑鬱症，帕金森病有神經系統症狀和體徵，伴發的抑鬱症狀應用抗抑鬱藥物無效。
5.其他 許多抑鬱綜合徵的症狀和體徵可重疊於內科與神經科疾病的表現上。例如，失眠、疲乏、激越和精神活力的阻滯都可以由內科疾病與痴呆引起。情感淡漠可以是額葉綜合徵的一種表現，也可以被錯認為是抑鬱症的阻滯特徵。情感淡漠還可以存在於各種不同的內科疾病和精神障礙，包括帕金森病、譫妄、痴呆和精神分裂症、淡漠型甲狀腺功能亢進。情感淡漠有時很難與精神分裂症的陰性症狀(情感平淡、思維貧乏、孤僻、退縮)區別。
