1、起病隱匿，緩慢進展。
2、半數患者首發症狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，無錐體束徵，臨床表現類似於脊髓性肌萎縮。
3、隨著病情的發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體徵表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮肌張力增高錐體束徵陽性60%的患者具有明顯的上下運動神經元體徵。當下運動神經元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經此時可無肌束顫動腱反射減低或消失，也無病理徵。
4、約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經元損害的體徵。
5、約30%的患者以腦幹的運動神經核受累起病，表現為吞嚥困難構音不清呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以後逐漸累及四肢和軀幹情緒不穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痺的徵象。
6、以脊髓側索受累為首發症狀的肌萎縮側索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣後者是上運動神經元損害的表現，多在受累的下肢近端出現常見於疾病的早期 10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合併其他周圍神經病，ALS無客觀的感覺體徵整個病程中膀胱和直腸功能保持良好眼球運動通常不受損害。
7、單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經系統變性疾病的症狀和體徵時，稱ALS疊加綜合徵該綜合徵主要發生在西太平洋地區、日本的關島和北非等地區。合併的症狀和體徵包括錐體外系症狀小腦變性、痴呆自主神經和感覺系統症狀以及眼球運動異常。
