隨著胃癌分子生物學研究的不斷深入，分子靶向治療成為胃癌綜合治療的重點和熱點。其中ToGA研究是第一個使用曲妥珠單抗治療不能手術的局部晚期、復發和/或轉移期Her-2陽性胃癌患者的多中心隨機III期臨床研究。該研究從3807例進展期食管胃結合部腺癌和胃腺癌患者中篩選入組594例Her-2陽性患者，隨機接受曲妥珠單抗聯合5-FU/卡培他濱+順鉑(CDDP)或單純化療治療。
結果顯示，曲妥珠單抗聯合化療組中位OS顯著延長(13.8 vs. 11.1月，P=0.0048，HR 0.74，95％ CI 0.60～0.91)，客觀有效率也顯著增加(47.3％ vs. 34.5％，P=0.0017)。在亞組分析顯示，對於Her-2表達IHC2+/FISH+或IHC3+的患者，曲妥珠單抗的治療可使中位OS進一步延長，與對照組相比分別為16.0個月與11.8個月(HR=0.65);
基於此項研究結果，曲妥珠單抗成為NCCN指南推薦用於晚期胃癌的第一個靶向藥物，並且被美國FDA和歐盟委員會批准用於初治的Her-2陽性轉移性胃癌和胃食管交界癌患者。我國胃癌的發病和死亡率居高不下，曲妥珠單抗的應用頗受矚目，在中國胃癌患者中的應用情況如何?本文就我中心參加ToGA研究的病例進行初步分析。
由於曲妥珠單抗的應用是基於Her-2基因的過表達，因此Her-2檢測是應用的重要因素。常規檢測方法包括免疫組化(IHC)法測定蛋白水平表達和熒光原位雜交(FISH)測定基因擴增。在ToGA研究中共有3280例患者獲得了Her-2的檢測結果，陽性率為22.1％，其中使用IHC和FISH對Her-2陽性判斷一致率為87.2％。
該研究中中國患者Her-2陽性率為23％，與歐美國家相似。但值得注意的是ToGA研究中Her-2陽性判斷為IHC3+或FISH+，而亞組分析顯示對於IHC3+以及IHC2+/FISH+的患者可從曲妥珠單抗中獲益更多。因此目前對於IHC+/FISH+-及IHC2+/ISH-的患者不推薦使用曲妥珠單抗。我中心共篩選106例晚期胃癌患者，其中101例有Her-2結果回報。HER-2陽性率為14.9％(15/101)。經IHC法檢測HER-2陽性表達(IHC3+)10例，經FISH法判斷HER-2陽性13例，兩種方法均為陽性的共8例，一致性66.5％。
在臨床工作中由於胃癌腫瘤異質性常見、胃鏡活檢標本量小及胃癌腺腔形成等原因導致Her-2檢測較為困難，因此需在有資質的實驗室進行標準化流程檢測。腫瘤部位和病理類型與Her-2陽性率也存在相關性。ToGA研究結果顯示胃食管連接部腺癌Her-2陽性率(33.2％)顯著高於其他部位胃癌(20.9％)，P<0.001。但在我中心胃癌患者檢測結果顯示在胃食管連接部癌、近端胃癌、胃體癌、胃竇癌和全胃癌中的Her-2陽性率分別為15.4％、 11.1％、13.3％、24.0％和0，差異並無統計學意義(P=0.726)。
病理類型中Lauren分型腸型胃癌Her-2陽性率顯著高於瀰漫型和混合型，分別為33.2％、6.1％、20.4％，P<0.001。這種Lauren分型不同於我國常規進行的WHO分型，是按照細胞形態和組織化學分為類似腸上皮的腸型胃癌和呈瀰漫性擴散的瀰漫性胃癌，兩者不僅形態和組織化學所見不同，而且預後也有明顯差別，腸型胃癌預後明顯好於瀰漫型。
同時ToGA研究也發現曲妥珠單抗聯合化療治療腸型胃癌的總生存期最長，療效最好，而瀰漫型胃癌療效最差。但由於我國目前不使用Lauren分型，我中心按WHO分型分析胃癌病理類型與Her-2陽性率的相關性，結果顯示Her-2陽性率在低分化腺癌(印戒細胞癌、粘液腺癌)中為57.1％，高於中分化腺癌的29.9％和高分化腺癌的13.0％，但差異無統計學意義(P=0.110)。Lauren分型除了與Her-2陽性率相關，還與抗腫瘤藥物的相關基因表達有關，與某些化療藥物療效相關，因此在臨床工作中還需更多關注。
晚期胃癌患者一般生活質量較差，因此ToGA研究在關注生存獲益的同時，還更多的關注了患者的生活質量。評估顯示，在584例隨機化患者中，563例完成了EORTC QLQ-C30量表和QLQ-ST022生活質量評估。結果顯示患者依從性良好，試驗組和對照組總體生活質量評分在接受藥物治療後均有所提高，並在前13周化療過程中保持穩定。
功能評分在兩組也保持穩定。因此認為曲妥珠單抗使晚期胃癌患者生存獲益的同時不增加藥物毒性反應。並且不同於既往的治療模式，ToGA研究試驗組患者接受6週期XP/CP聯合曲妥珠單抗治療後就停止化療，換用單藥曲妥珠單抗維持治療直至腫瘤進展。在靶向藥物維持治療期間，由於沒有化療藥物副作用的影響，患者生活質量得到進一步改善。
ToGA研究結果顯示，曲妥珠單抗無論在有效率、FPS還是OS方面均使患者顯著獲益。並且使晚期胃癌患者較差的一般狀況得到明顯改善，生活質量得到提高。在這樣令人鼓舞的結果的背後，我們需要更多關注結果產生的原因，尋找使患者獲益的主要因素。
這需要回顧既往晚期胃癌的治療：往往是一個治療方案一直使用到無效或患者不能耐受，並且雖然在不同化療方案的更改或新的化療藥加入中，可以看到有效率的提高，但是PFS和OS的提高卻極為有限。ToGA研究中，除了加入新的靶向藥物曲妥珠單抗外還引入了新的治療模式維持治療。
分析我中心入組15例患者，其中9例接受XP聯合曲妥珠單抗方案治療，有效率50％。中位OS為17.7個月。一線治療的中位PFS為10.37個月，明顯長於曲妥珠單抗聯合化療的治療時間(4.5個月)。因此考慮患者的生存獲益除了來自三藥聯合治療也不除外靶向藥物的維持治療。但是這樣的推論還需進今後更多的前瞻性臨床試驗證實。
此外，晚期胃癌化療可選擇化療藥物較多，目前尚無確定一線治療方案。一般說來，三藥聯合的化療方案屬於較為強烈的化療方案;而單藥或兩藥聯合的化療屬於非強烈的方案。Meta分析表明，三藥聯合的生存優勢明顯，但毒副作用較大。
ToGA研究中，應用CF/XP方案與曲妥珠單抗聯合治療。在臨床實踐中，選擇與曲妥珠單抗聯合的化療方案不必拘泥於此，而是需要同時考慮個體患者的身體狀況、經濟狀況，又要考慮所選方案的有效率、毒性的種類和程度，權衡療效和毒性的利弊。做到個體化治療。
綜上所述，ToGA試驗是第一個使晚期胃癌患者生活質量提高，且生存期超過1年的臨床試驗，體現了個體化治療的優勢，在胃癌靶向治療中具有里程碑意義。但是由於分子靶向藥物的作用特點與傳統的細胞毒類藥物不同，充分認識分子靶向藥物的特點，明辨目前分子靶向藥物治療胃癌中的熱點問題。
特別是對“化療起效後靶向藥物維持治療”以及“聯合治療進展後繼續應用靶向藥物治療”等新觀念的認識，還需要更多的醫務工作者投入精力和不斷進行前瞻性臨床試驗以證實。
