上頜竇癌的綜合治療

　　上頜竇癌發病率約佔頭頸部惡性腫瘤的1％～2％ ，由於早期缺乏特異症狀及體徵，大多數患者就診時已屬晚期，且上頜竇局部解剖關係較複雜，腫瘤擴展常累及鄰區諸多重要組織器官，是頭頸部較難控制的腫瘤之一，至今， 其遠期療效仍不能令人滿意。鑑於其特點，手術易影響功能和美容， 因此選擇恰當的治療方法， 對提高患者的5年生存率和生活質量是非常重要的。近10 年來，國內外學者針對原發癌採用了多種治療對策， 包括手術、放療、化療、免疫治療等， 取得了大量的臨床實踐經驗， 本文對此分別進行簡要綜述。
　　1、手術治療上頜竇癌
　　外科治療巳有相當悠久的歷史， 自Gensoul(1829)、Ferguson(1848)採用面部切口切除上領骨腫瘤以來， 已歷經百餘年， 術式曾幾經改進， 在切除方法、修復以及減少併發症等方面， 均已取得較大進展。到本世紀60年代， 手術發展已基本到達頂峰， 切除範圍之廣，已擴大到頜骨後、顳下凹甚至通過顱面聯合切除術， 包括部分顱底一併切除， 目前常用術式有上頜竇根治術、上頜骨全切除術、上頜骨部分切除術、上頜骨次全切除術、上頜骨全切除術加眶內容物切除術等。因受局部解剖關係所限， 在大多數晚期患者中，若欲滿意地作到整塊切除， 仍非輕而易舉。由於切除不全或脫落的癌細胞創面種植， 以致術後依然多見覆發， 常規手術切除的5年生存率基本在10％-20％左右。朱文華等報道， 單純放療或單純手術的5 年生存率為20％～25％，鈕冠煒回顧63例晚期上頜竇癌病人，單純手術17例， 其3年生存率分別是23。53 ％ ， 5 年生存率分別是17。65 ％。雖有文獻報道， 採用顱面聯合切除術治療少數選擇的晚期副鼻竇癌， 5年生存率可達50％， 但併發症較多， 手術死亡率為7％-10。7％， 顯然，此術僅能考慮用於治療個別經過嚴格選擇的病例。目前觀點認為應儘可能多的保留其生理功能， 提高生存質量， 因為生存質量的高低也可直接影響生存率。近年來， 腫瘤外科趨向保守手術， 不盲目追求擴大切除， 綜合現代放射治療技術， 手術操作範圍合理縮小， 提高手術技巧， 力求保存患者機體功能和提高生存質量 。有跡象表明， 外科手術創傷減少有利於機體免疫功能的恢復 。
　　基於上述情況， 近年大多數人認為除早期病例外， 單獨進行常規外科手術治療， 對多數患者難奏根治之效，上頜竇癌的治療不能單純依靠手術， 而必須進行綜合治療。
　　2、放射治療上頜竇癌
　　自20 世紀初， 臨床始用X線及鐳治療癌瘤以來， 本病亦較多采用放療，早年主要用X線外放射或腔內鐳療， 療效甚差， 且常產生軟組織及骨壞死等併發症， 到40年代， 大多數放射治療學家就巳認為除早期病變外， 對多數中晚期患者， 單獨放療甚難控制其發展。有人採用超高壓放療， 併發症顯著減少， 經足量照射後， 多數瘤體在外觀上可見明顯縮小， 甚至全部消失 但放療後手術切除標本病理檢查，約80％仍可見癌組織殘存， 故遠期療效難得改善。曾有人並用增敏劑或高壓氧倉等方法， 以期提高療效， 但收效不大。
　　近年來， 隨著放療設備的不斷現代化與精確化， 三維放射治療技術的發展， 為上頜竇癌的放射治療提供了一個新的治療手段， 使高劑量區的形狀在三維方向上與靶區的形狀接近， 並且通過調強適形放療， 可以提高腫瘤控制劑量的同時， 最大限度地保護周圍重要器官和正常組織。Ulrike 等報道，對5 例上頜竇癌患者用常規、適形與調強三種方法制作治療計劃， 結果顯示， 適形與調強計劃在使腫瘤達到相同的治療劑量時， 其周圍重要器官的平均受量減少65 ％～62 ％。David 等報道， 把逆向調強治療計劃與三維適形計劃作比較， 在給予相同條件的情況下， 調強計劃其靶區的劑量達到及形狀的符合度都優於三維適形計劃， 且調強計劃能使周圍重要器官及正常組織得到儘可能的保護。但是， 由於上頜竇區解剖結構複雜， 周圍骨結構和氣腔多，敏感和要害器官密集， 靶區常與敏感和要害器官之間無間隙甚至包繞重要器官， 再加上設備的限制(如: 多葉光柵的寬度較大等) ， 上頜竇癌的適形和調強放射治療的劑量分佈並不像理論上或想象的那麼盡如人意。關於頸部淋巴結陰性是否照射的問題， 目前爭議頗多。Grau 等 認為， 淋巴結陰性者頸部復發幾率較低， 不需預防性照射。Jeremic 等和Le 等則認為， 預防性照射可有效防止淋巴結陰性患者的頸部復發。研究材料顯示， 初診時無淋巴結轉移96例患者中， 未行預防性照射78 例中15 例(19。2 ％)出現頸部復發(均為T3～4 期患者， 其中12 例為鱗癌) ， 而行預防性照射18 例中無頸部復發。王天權[13]等報道，比較71例上頜竇癌常規外照射與全程加速超分割治療的生存率和局部控制率( 1)全程加速超分割組( CAHF)36例; 每週5d， 每天2次， 每次1。 5Gy， 間隔時間6h 以上， 總量DT66 ~ 70Gy /44~ 46 f/32~ 34d; ( 2)常規分割照射組( CF) 35例， 5次/w， 1次/d， 每次2。 0Gy， 總量DT66~ 80Gy /33~ 35f/44 ~ 46d。常規照射組和全程超分割組1， 2， 3， 4， 5年的局控率分別為62。8％， 34。3％ ， 22。9％， 14。3％， 5。7％和88。 6％， 66。7％， 52。8％，36。3％， 25％ ( P < 0。 05)；常規照射和全程加速超分割組1， 2， 3， 4， 5 年的生存率分別為65。7％ ， 45。7％ ，28。6％ ， 22。8％ ， 16％ 和94。4％ ， 72。2％ ， 58。3％ ， 57。2％ ， 36。1％ ( P < 0。 0 5 ) ， 加速超分割組較常規分割組高， 兩組的晚期併發症及死亡原因無明顯差異。結論: 全程加速超分割放射治療對不能手術的晚期上頜竇癌患者， 能明顯提高局控率和生存率。國外也有文獻報道， 超分割放療能明顯提高頭頸部腫瘤的療效， 其相關研究正在進一步研究中。
　　隨著放療設備及技術的進步，其療效將得到更大的提高。
　　3、 化療
　　單純化療， 目前尚無理想的化療藥物， 加之考慮到患者的機體情況， 癌瘤對藥物的抗藥性或耐藥性及藥物對癌瘤細胞的選擇性等，上頜竇癌很少單純使用化療。臨床上很多病人因為術後可能毀容、手術複發率高、老年患者不能承受手術等各種原因不願接受手術， 而選擇化療，主要有全身化療及局部置管動脈內化療兩種方式。耿中利等將30例晚期上頜竇癌隨機分為2 組， 顳淺動脈灌注組15 例， 採用大劑量羥基喜樹鹼+ 阿黴素+ 5-FU 進行顳淺動脈插管灌注; 靜脈滴注組15 例， 採用同樣劑量作靜脈滴注， 對2組的療效進行比較。結果: 顳淺動脈灌注組完全緩解( CR) 6例( 40。0％) ， 部分緩解( PR)7例( 46。7％) ， 總緩解率達86。7％; 靜脈滴注組CR1例( 6。7％) ， PR 6例( 40。0％) ， 2 組緩解率差異有統計學意義(P < 0。05) 。結論: 羥基喜樹鹼+ 阿黴素+ 5-FU 行顳淺動脈插管灌注化療是治療晚期上頜竇癌較好的方法。趙錦龍等[15]對20例晚期上頜竇癌患者行動脈內大劑量順鉑 ( 200 mg /mg2 )灌注化療， 同時靜點硫代硫酸鈉，對結果進行回顧性分析。20例患者有效率為100％ ， 術後評價18例顯效， 2例無效。 術後腫瘤明顯縮小， 除惡心等胃腸道症狀外， 無嚴重併發症發生。結論：上頜竇癌的局部大劑量灌注治療是安全可靠的， 提高了晚期患者的生存質量， 可作為晚期上頜竇癌患者選擇的治療方法之一。李吉辰等報道11例臨床晚期或因全身情況不能( 不願) 手術治療的上頜竇癌患者，進行超選擇性直接動脈灌注化療， 動脈化療的顯效率為100％， 表現為腫瘤在化療後當天或第2天疼痛和腫脹感緩解， 口、鼻腔內出現分泌物或壞死組織脫落。隨訪的病例中， 完全緩解5 例， 部分緩解6 例。結論: 雙路動脈化療是治療上頜竇癌的有效手段之一， 可作為綜合序列治療的組成部分。
　　4、上頜竇癌的綜合治療
　　上頜竇癌的治療方法有手術、放療、化療、免疫治療等。由於鄰近器官的限制以及上頜竇本身的乏氧狀態， 單純放療難以根治， 手術也不能完全將腫瘤切盡， 因此目前認為採用綜合治療方案是治療上頜竇癌的最佳選擇。關於上頜竇癌的治療，雖綜合治療的優勢已被廣泛認同， 但在具體治療模式上迄今未有共識。
　　4.1 手術與放療綜合
　　手術+放療被認為是中晚期上頜竇癌較好的治療方法， 任保元等對432例晚期上頜竇癌病例進行回顧分析，5年生存率放療組、手術組及手術+放療組分別為15。6％、21。7％及40。1％（其中術前放療者為40％，術後放療者為43％）。Hinerman RW等報道，54例患者分別接受術前放療，術後放療及單純放療，五年局控率分別為61％，65％和37％。但不同病理類型的上頜竇腫瘤其放射敏感性也不同， 因此其治療方案的側重也不同。高分化鱗癌: 治療應首選放射治療+手術綜合治療。低分化鱗癌和未分化鱗癌對放射較敏感， 多數早期患者單純放療可獲滿意療效， 晚期仍以放療+手術綜合治療為主。腺樣囊性癌是上皮來源於小涎腺的腫瘤， 常有神經鞘侵犯， 早期單純放療與手術相近， 晚期手術+放療為較好治療方案。放療方案包括術前放療、術後放療、術前加術後放療。關於是先手術還是先放療的爭論頗多， 有的認為術前放療優點多， 有的主張術後放療， 還有的採用術前後各半程放療， 認為術前半程放療既能殺死部分癌細胞， 同時又可抑制癌細胞的活力， 減少遠處轉移和局部復發的可能， 因放射劑量較小， 又沒有較嚴重的放療反應， 有利於術後傷口的癒合， 得到了許多人的贊同。哈獻文認為， 綜合治療應先放療後手術為佳，理由是: ①術前放療可以控制外科所力所不及的咽後淋巴結轉移灶; ②術前放療可以使腫瘤縮小， 增加手術切除可能性， 減少迅速復發的危險; ③術前放療可減少癌細胞擴散和種植。鈕冠煒認為， 術前放療可使腫瘤侷限， 範圍縮小， 使那些不能徹底清除的腫瘤徹底切除， 並可防止癌細胞擴散。李俊梅等認為， 上頜竇癌綜合治療採用術前加術後放療對腫瘤的局部控制優於術前放療， 但5年生存率無明顯差異。術前加術後放療組既能考慮術前放療可以充分利用微小病灶良好供血和敏感性， 使癌細胞的活力降低， 術後易取得治癒效果; 又能兼顧手術切緣乾淨， 針對殘餘部位補充放療， 有計劃地順利進行。張振東 報告， 綜合治療中， 術前、術後或術前加術後3 種輔助放療方式對生存率無明顯影響。張青等認為， 術前放療的治療方式較好， 術後放療由於手術產生的組織瘢痕會使局部血供不足，以及組織中氧張力低下而影響腫瘤對射線的敏感性，另外， 因手術遺留不規則創口和空腔， 術後放療難以設計精確的照射野， 增加復發幾率。張延平[25]報道， 14例晚期患者行徹底手術切除加術後放療可明顯提高治癒率， 降低了復發幾率。因此， 根治性手術加放療是上頜竇腺樣囊性癌的主要治療方法。上頜竇惡性纖維組織細胞瘤(MFH) 較少見， 其病理類型特殊且對放射不敏感， 單一治療效果差， 易轉移與復發。華小陽等報道， 廣泛而徹底的手術切除是MFH 的主要治療方法。術後輔以放療與化療可明顯提高局控率，減少轉移。目前根治性手術加放療為MFH 的主要治療方法。
　　4.2 手術與化療綜合
　　目前採用放療和手術聯合治療上頜竇癌是公認的一種較好的治療措施， 但放療有其侷限性， 受條件限制， 且不宜重複治療。而篩選化學藥物化療能在術前短期內應用， 還可術後週期性治療， 能有效抑制腫瘤的發展， 進一步提高手術療效。由於該方法不受條件和設備的限制， 可廣泛應用於臨床。術前化療常選用3 種以上抗癌化學藥物， 旨在上頜竇區血管床未遭受破壞之前使血液循環把有效濃度的抗癌藥物送至癌瘤區， 抑制或殺滅具有生物活性的癌細胞， 使竇區瘤體縮小， 咽後部等淋巴結轉移癌被消滅， 以利於手術徹底切除。抗癌藥物的化療是直接或通過代謝作用有效殺死癌細胞， 尤其是咽旁或淋巴區域性隱性轉移灶， 能為化療所根治。原發癌瘤細胞退變， 活性降低， 減少了手術創面種植和局部復發或它處轉移的能力。化療對術區皮膚損傷小， 術後皮瓣易癒合， 有利於術後迅速康復。李天心等[28]報道， 60例晚期上頜竇癌患者，經化療加手術， 其3年與5年生存率分別為35％和30％ ， 與放療加手術組統計學無明顯差異。
　　4.3 化療、放療與手術綜合
　　此方案亦稱三者並用療法，主要使用動脈化療。最早盛行於日本， 自1965年以來， 掀起高潮， 目前已成為日本普遍採用的治療方法。保持面容完整及保留上頜功能為本方案設計的重點要求之一，術前有計劃的放療與化療能利用上頜竇血管床及腫瘤區血供尚未破壞前使腫瘤體積適當縮小， 以便於在儘可能不損傷周圍重要器官的情況下局部手術切除腫瘤。術後再輔以適量放療和化療以殺死術野周圍的亞臨床病灶。這樣既不影響腫瘤患者的生存率和局控率， 又提高了患者的生存質量， 是當今上頜竇癌綜合治療的發展方向， 也受到患者的歡迎。今後發展為眾所矚目。現舉數組代表性報告介紹如下：
　　佐藤靖雄等自1965年始用此法， 先行60鈷放療， 前及側野各2000radx2後， 在全麻下行顏淺動脈插管， 灌注5-FU250mg(10分鐘注完)後， 作上領竇開窗引流術並進行腫瘤刮除，儘可能刮除全部瘤組織， 但刮除範圍不超過瘤組織邊界， 然後充填5-FU軟膏及紗條(以後每日換藥， 吸出壞死組織， 並注意刮除殘餘瘤組織後， 再放入5-FU軟膏及紗條)，翌日， 動注5-FU250mg及BUdR500mg(持續1小時左右滴完後)， 放療。上述處理共重複5-6次， 結束全療程。 計5-FU總量1250-1500mg， 放療800-1600rad。此時， 竇內大多巳不見瘤組織。以後， 每週2次門診複查， 倘發現殘餘癌或復發癌， 則補加腔內放療或行手術切除。據報告5年生存率為58％。另據刮除的瘤組織病理觀察， 在腫瘤減量手術後， 僅殘留少量瘤組織的情況下， 放療1000rad，癌細胞可見明顯變性， 1400rad時，幾已見不到有生殖活力的癌細胞；與未行刮除的瘤體僅行動化並放療綜合相比， 後者至少須放療4000-5000rad始可出現上述效果，此種表現成為放療減量的依據。佐藤後來將放療量逐漸減到400rad，認為複發率並不比1200rad者為高。
　　海老原敏將放療與手術綜合組(109例)與動化十放療十部分上領骨切除組(71例)的療效進行對比，前者放療量大多為6000rad以上， 術後包括上領骨全切除及部分切除各半，後者放療5000rad左右， 大多用5-FU， 平均總量為2945mg， 約80％行部分上領骨切除。5年生存率前者為45。9％( 2期76。2％，3期50％，4期16。7％) ，後者為45。1％ ( 2期63。6％，3期47。6％，4期27。5％)， 無明顯差異， 惟後組中大多數保留了上領骨。
　　在日本也有與擴大手術綜合者， 如Konon[35]動脈化療5-FU250mg/次（30分鐘注完）， 然後放療， 照射1000rad後， 行上領竇開窗引流術， 動化每週5 次， 共15次， 總量3750mg， 放療總量6000rad，動化及放療結束後3周， 行擴大根治術， 並用胸三角肌瓣一期修復創面，共治療70例上領竇癌，5年生存率為71。9％。
　　歐美國家甚少採用此法， 鮮見報告。Mosley 等[36]報告用BLM與MTX交替動脈灌注，各用24小時， 共9天BLM0。75mg/kg/24h，用於1、3、5、7、9日，MTX0。5 mg/kg/24h，用於第2、4、6、8日， 並用leucovoin6mg， 每6小時1次， 持續34小時。用藥結束後放療， 總量5000-6000rad。放療結束4-6周後手術。共治療13例， 其中10例完成全部治療(T3、T4共9例)， 標本病檢， 4例未見癌細胞殘存，2年觀察，3例死於遠處轉移， 僅1例復發，遠期療效待觀察。
　　張小濤等對60 例上頜竇癌患者進行序貫性綜合治療， 其中鱗癌38 例， 腺癌15 例， 其它7 例; 男性39 例， 女性21 例; 採用誘導性化療- 上頜竇開窗- 放療- 鞏固性化療方案治療。結果：全組患者5 年生存率46。 7％( 28/ 60) ， 其中16 例能正常生活或工作， 12 例長期休養; 死亡病人中16例死於原發灶復發。結論： 上頜竇癌的序貫性非手術切除綜合治療能最大限度地保留患者的面容和器官功能， 減少併發症， 提高生存質量， 患者較易接受。全部病例都完成了序貫性綜合性治療方案， 治療後臨床症狀逐漸緩解， 大部分患者無嚴重併發症和後遺症。治療結束時刮除上頜竇腔送檢病理未找到癌細胞。經過5 年以上隨訪， 共存活28 例， 平均5 年生存率為46。 7％。有一例患者因腫瘤侵及眶底， 放療野包括同側眼球， 在放療後兩年該眼視力開始減退， 逐漸加重， 三年後失明， 眼球凹陷， 眼裂縮小， 最後手術剜除眼球， 患者生存已經超過5 年， 原發灶未復發。從生存質量分析， 有16 例病人恢復工作和勞動， 12 例因合併其它疾病而長期休養， 但生活能自理。失訪的2 例按死亡計算。死亡的32 例病人中有50％( 16 例) 死於原發灶惡化， 10 例死於轉移或其它腫瘤( 未確診是原發或轉移性) ， 4 例死於其它疾病。
　　Tatsuya Hayashi等對七十四個上頜竇鱗狀細胞癌患者治療情況進行分析，62例開始多學科綜合治療方法，包括術前放化療，包括總劑量為50格雷放療、上頜動脈灌注總劑量為5000毫克5-FU，加行上頜骨全切術或部分切除，59接受完整的治療。11例病人單純放射治療，僅1例在術後接受放射治療。該位隨訪病人的生存時間為117個月。進行多學科綜合治療的5年總生存率，無病生存，和局部控制率比那些接受單純放射治療有顯著改善（68。5％對比9。1％;73。2％對比18。2％，84。0％對比18。2％）。
　　Hiroshi 等報道， 26例有眼眶侵犯的上頜竇癌， 經術前放療與化療， 局部保守手術， 術後再次放療和化療， 其5年、10年生存率分別是68 ％和51 ％; 5年、10年局部控制率為66 ％和51 ％ ， 從而說明綜合治療加保守手術對患者的生存率及局控率並沒影響且提高了患者的生存質量。但此方法應根據腫瘤侵犯眼眶的程度來確定， 並不能一味追求生活質量而忽略腫瘤的控制率。。
　　白豔霞等對43例上頜竇癌患者採用顳淺動脈插管誘導化療加手術加根治性放療的序貫性綜合治療方案，另有18 例患者在綜合治療方案結束後再加鞏固性化療，隨訪5年，統計3年生存率、5年生存率及生存質量。結果:所有患者均可耐受此治療方案，經過5年隨訪，失訪5 例，隨訪率達88。 4 ％。全組患者5 年生存率為46。 5 ％(20/ 43) ，3 年生存率為65。 1 ％(28/ 43) 。無一例施行眶內容物摘除術，12 例患者恢復工作和勞動能力。結論:顳淺動脈插管誘導化療加手術加根治性放療治療上頜竇癌是提高遠期療效的有效方案。其中顳淺動脈插管誘導化療具有局部藥物濃度高、單週期化療原發灶腫瘤退縮明顯、不拖延手術時機等優點;聯合手術及術後根治性放療可提高局控率。而術後鞏固性化療可進一步減少遠處轉移的風險。
　　Nakatani H等利用動脈內大劑量輸注順鉑（4-6次（平均5。1）和順鉑總劑量690至910毫克（平均771毫克））聯合放射治療及手術切除對8例晚期上頜竇癌患者進行治療，只有1個T4病人有局部復發和另外1例為兩側頸部轉移。
　　綜上所述， 上頜竇癌絕大部分需要綜合治療，需要各科的醫師互相協作， 並有計劃性地制定整個治療計劃。隨著影像及放療設備的不斷更新， 放療技術的日趨發展、手術技術的不斷改進及基因治療的應用， 上頜竇癌的治療效果將有更大的提高。