CAG的發生是多種因素綜合作用的結果，與Hp感染、免疫、十二指腸液反流、遺傳、年齡、高鹽及低維生素飲食等相關。
一、感染因素：
1、H.pylori感染
Hp感染是慢性胃炎的主要病因（80％~95％），亦是形成CAG的重要原因之一，長期感染（約5~25年）後，部分患者可有胃黏膜萎縮和腸化。Hp引發CAG的機制：Hp通過鞭毛在胃內穿過黏液層移向胃黏膜，同時分泌黏附素使其緊貼上皮細胞，菌體釋放的尿素酶分解尿素產生NH3，從而保持細菌周圍中性的環境，有利於細菌在胃黏膜表面的定植：
（1）Hp通過產氨作用、分泌空泡毒素A（vacA）等物質而引起細胞損害；
（2）細胞毒素相關基因A（cagA）蛋白可引起胃黏膜強烈的炎症反映；
（3）菌體胞壁可作為抗原誘導免疫反映。這些因素的長期存在導致胃黏膜的慢性炎症，後者可導致胃固有腺體破壞而發生萎縮。
2 、其他感染
其他病原微生物在胃黏膜的感染與CAG的發生也有一定的相關性。有研究報道EB病毒在CAG患者中的檢出率增高，且EBv感染可能在CAG向胃癌的發展過程中起重要作用。某些地區，CAG患者的胃液中，真菌檢出率很高。
二、免疫機制：
1 、自身免疫性胃炎
胃體萎縮為主的慢性胃炎發生在自身免疫基礎上，或稱A型胃炎。患者血液中存在自身抗體即內因子抗體（intrinsic factor antibody, IFA）和壁細胞抗體（parietal cell antibody, PCA）。內因子抗體（IFA）分為兩型：Ⅰ型又稱阻斷抗體，能防止維生素B12與內因子結合，以致維生素B12不能被吸收；Ⅱ型又稱結合抗體，能與內因子維生素B12複合物結合，阻礙維生素B12的吸收，導致惡性貧血。壁細胞抗體（PCA）在一般萎縮性胃炎中陽性率為20％~60％，可使壁細胞總數減少，導致胃酸分泌減少或缺乏。
2 、其他免疫因素
Nandelli用B型萎縮性胃炎的胃黏膜作用於各種自身免疫抗體發現了胃泌素分泌細胞抗體（gastrin secretory cell antibody, GCA）。GCA與B型萎縮性胃炎有關。實驗證明GCA為G細胞漿的特殊自身免疫抗體，屬IgG系，具有補體結合能力，說明B型中有一部分患者，其病變與G細胞自身免疫有關。然而胃竇炎僅10％有GCA，故需研究其他致病因素。
細胞免疫：如淋巴細胞轉化、巨噬細胞移動抑制、各種皮膚試驗及腫瘤細胞殺傷試驗等均證實慢性胃炎有細胞免疫存在。CAG胃上皮細胞內普遍可見淋巴細胞，有些病例觀察到淋巴細胞有絲分裂或偽足，導致鄰近壁細胞質膜溶解現象，說明在發病過程中細胞免疫現象與胃黏膜病變同時發生。
三、十二指腸液反流
十二指腸液的反流，膽汁、胰液和腸液大量反流入胃，削弱胃黏膜屏障功能，使胃黏膜遭到消化液的作用，產生炎症、糜爛、出血和黏膜上皮萎縮、化生性變化等。
膽汁反流被認為是CAG的致病因素之一。膽汁反流可損害胃黏膜屏障，胃腔內的H+通過受損的屏障反彌散入胃黏膜內，刺激組胺分泌增加，組胺作用於血管H1受體、H2受體引起血管擴張，滲透性增強，胃黏膜有效血流量減少，黏膜修復功能減弱；同時組胺又可使胃酸分泌增多，加重胃黏膜損傷，從而導致CAG的發生。此外反流可刺激胃泌素釋放抑制幽門括約肌，使膽汁反流形成惡性循環。有報道顯示，膽汁反流性胃炎患者胃黏膜的萎縮、腸化生及異型增生的比例明顯高於非膽汁反流組，差異具有顯著性（P<0.05）。
四、其他因素
1 年齡
CAG的發病率隨年齡而增高，萎縮、腸化、異型增生也隨年齡而增多和加重。這可能是老年人小動脈硬化、胃黏膜退行性改變，使黏膜營養不良，分泌功能下降、胃黏膜屏障功能減低所致，成為老年人發生CAG的重要因素。
2 、營養因素
維生素缺乏：CAG的高發年齡在50歲以上，大量臨床資料已明確提示老年人群維生素B12、葉酸缺乏。長期Hp感染會抑制胃黏膜分泌維生素C，使維生素C對氧自由基和亞硝酸鹽的清除能力下降，從而加重CAG的病變程度。
胃黏膜營養因子缺乏：如胃泌素、表皮生長因子、抑胃素等，或胃黏膜感覺神經終器對這些因子不敏感也可引起胃黏膜萎縮。慢性缺鐵和缺血缺氧可導致胃黏膜受損。某些微量元素如鋅和硒缺乏可影響氧自由基清除酶活性，為胃黏膜損害可能有關。
3、理化因素
生活方式：目前國內外學者普遍認為CAG的發生與生活方式、飲食習慣有很大關係，長期反覆進食強烈的刺激性食品如烈酒、濃茶、咖啡、泡菜，過熱或過冷飲食，水果、蔬菜攝入過少均與CAG發生相關。
藥物：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）如阿司匹林和保泰松可引起胃黏膜糜爛，糜爛癒合後可遺留慢性胃炎。有一些抗生素對胃黏膜亦有一定損害，但目前尚無證據說明長期服用可引起CAG。
金屬接觸與放射：重金屬如汞、銅及鋅等對胃黏膜都有一定的損傷作用，如鉛作業者胃黏膜活檢發現CAG的發病率也增高，Palmer稱之為排洩性胃炎（excretion gastritis）。放射治療潰瘍病或其他腫瘤，可使胃黏膜損傷甚至萎縮。
4、遺傳
據Varis調查顯示，CAG患者的第一代親屬間，其發病率明顯增高，且惡性貧血的遺傳傾向也很明顯，與對照組相比大20倍，人體的遺傳性易感傾向是這部分CAG發病的重要體質條件。
