痛風：最難治癒的關節疾病

　　痛風（gout）是嘌呤代謝障礙所致的一組異質性代謝性疾病，其臨床特徵是高尿酸血癥及由此引起的反覆發作的急性關節炎、慢性關節炎、關節畸形、痛風石、尿酸性尿路結石和間質性腎炎，嚴重者可引起急性腎衰竭。
　　臨床上，一般僅在發生關節炎時才稱為痛風，患者較多伴有肥胖、糖尿病、高脂血症、高血壓、動脈硬化和冠心病等。痛風自然病程分為無症狀高尿酸血癥期、急性和間歇性關節炎期、慢性痛風性關節炎期。在痛風發作或腎結石發生前，無症狀高尿酸血癥可持續約20年。
　　痛風首次發作多見於40-60歲男性或60歲以上女性。多種藥物可升高血尿酸水平並使痛風更易發作，尤其是利尿劑。多數痛風發作為單關節炎，尤其是病程早期。好發於第一趾趾關節（足痛風），多起病急劇且疼痛劇烈。該病常需與感染性關節炎、其他晶體性關節炎鑑別，尤其是假性痛風。受累關節X片、超聲及CT、核磁為有用的輔助診斷手段。
　　痛風發病機制清楚，且治療效果良好，但臨床上難治性痛風逐年增加，被譽為“最難治的可治癒性關節疾病”。更加遺憾的是，我們的一項研究發現對於痛風這樣一個易診斷、治療效果佳的疾病，僅70.6％的患者有信心認為該病是可控制的。普遍認為，用藥不當及患者依從性差是痛風控制不佳的主要兩大因素。在加強患者教育的同時亦對臨床醫生提出了提高痛風診治水平和規範化治療的要求。
　　痛風規範化治療。
　　患者的教育、適當調整生活方式和飲食習慣是痛風長期治療的基礎，而複雜的服藥要求（需在不同時期服用不同種類藥物）導致了患者依從性不佳。一個形象的比喻可以更好地向痛風患者解釋不同階段藥物的不同作用。尿酸鹽結晶就像火柴，當火柴點燃時便引起痛風發作。NSAIDs藥物或秋水仙鹼可以用於滅火，但火柴仍在，為避免再次點燃，預防性秋水仙鹼的使用可弄溼火柴使其難以再燃，而別嘌呤醇等降尿酸治療最終真正地把火柴從體內移走。
　　痛風急性發作期儘早控制：非甾類抗炎藥、秋水仙鹼和類固醇激素的單藥或聯合治療。
　　關節炎急性發作期的治療原則是儘早用藥，緩解症狀。另外，妥善處理誘發因素如急性感染、外科手術、精神過度緊張等。非甾類抗炎藥、秋水仙鹼和類固醇激素均可及早用於急性發作期的治療，見效後逐漸減停。NSAIDs治療強調足量、足療程（直到急性痛風性關節炎完全緩解），伴有肝腎功能損害的患者適當減量。秋水仙鹼負荷量為1.2mg或1.0mg，1小時後0.6mg或0.5mg，12小時後0.6mg或0.5mg，每天1-2次服用，直至痛風完全緩解。關於全身和局部使用糖皮質激素，指南建議首先評估受累關節數量，口服強的松0.5mg/kg*d，療程為5-10天，直接停藥；或0.5mg/kg*d使用2-5天，後逐漸減量，7-10天停藥；也可以選擇甲潑尼龍；少關節受累（1-2個）可直接關節腔注射。若初始單藥無效（即治療24小時內疼痛改善<20％，或者治療24小時後疼痛改善<50％）可換用另外一種藥物或採取聯合治療，常用方案包括NSAIDs+秋水仙鹼、口服糖皮質激素+秋水仙鹼、關節腔內糖皮質激素+秋水仙鹼/NSAIDs/口服糖皮質激素。嚴重的急性痛風發作者推薦聯合用藥。仍無效者可考慮二線用藥IL-1拮抗劑。局部應用冰袋可能有助於控制急性發作時疼痛。在某些病例中，也可加用鎮痛藥，包括麻醉藥。
　　預防復發：為痛風控制保駕護航。
　　每天服用小劑量秋水仙鹼用於預防急性發作，有效率高達85％。秋水仙鹼0.6mg或0.5mg，每天服用1～2次，通常耐受性好，同時合併使用他汀類藥物（HMG-CoA 還原酶抑制劑）或環孢素的患者，應警惕橫紋肌溶解的發生。對於每天1片秋水仙鹼不能耐受的患者，小劑量NSAIDs聯合質子泵抑制劑或其他消化性潰瘍抑制藥也可作為一線選擇。對秋水仙鹼和NSAIDs都不耐受或有禁忌或無效者，可考慮低劑量潑尼松（不超過10mg/d）。療程指南建議至少6個月，對於體檢沒有痛風石的患者，在降尿酸達標後維持3個月，以前有痛風石的患者，在痛風石消失後尿酸達標6個月。應該指出，預防性使用秋水仙鹼或某種NSAID可以阻斷急性炎症反應，但不改變晶體在組織中的沉積，痛風石及軟骨、骨破壞還將進展，應同時使用降尿酸藥物。
　　痛風“根治”：降尿酸達標治療。
　　任何明確診斷為痛風性關節炎同時具有以下臨床情況的患者均需其實降尿酸治療：1）臨床或影像學檢查發現有痛風石；2）急性痛風關節炎頻繁發作（每年至少發作2次）；3）合併慢性腎臟病2期及其以上；4）有尿路結石。血尿酸水平降至360umol/L（6mg/dl）以下是治療的最低目標，對於已有痛風石的痛風患者，為了更好地長期改善患者的臨床症狀和體徵，應將血尿酸水平降至300umol/L（5mg/dl）以下。近幾年指南認為若計劃實施有效的抗炎管理，就可以在痛風急性發作時啟動降尿酸治療。
　　降尿酸藥物包括抑制尿酸生成的藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑）、促進尿酸排洩的藥物和促進尿酸分解的藥物。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）別嘌呤醇和非布索坦被推薦為一線用藥。約20％使用別嘌呤醇的患者出現副作用，5％停藥。常見的副作用包括胃腸道反應和皮疹。最嚴重的是別嘌呤醇超敏反應綜合徵（AHS），其疾病譜不僅包括Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解症，而且包括伴有各種臨床特徵的全身性疾病，如嗜酸性粒細胞增多症、脈管炎、紅疹和終末器官疾病。該情況最常見於腎功能不全及服用噻嗪類利尿劑的患者。嚴重AHS的最高風險見於治療的前幾個月，因此強調別嘌呤醇的起始劑量不應超過每天100mg，在CKD4期或更嚴重情況下，起始劑量甚至更低（每天50mg）。
　　治療中逐漸增加劑量，2-5周達到合適的治療量，每個患者的劑量根據個體原則確定。建議在高危人群（漢人、泰國人及CKD3期以上的韓國人）中使用別嘌呤醇前進行快速PCR篩查HLA-B5801基因。非布索坦是一種不同於別嘌呤醇的有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其作用更強，主要通過肝臟代謝，可通過腎臟和消化道排出，對輕中度腎功能不全者安全有效，為對別嘌醇不耐受或過敏患者的最佳選擇。
　　如果患者對黃嘌呤氧化酶抑制劑有禁忌或不耐受，可採用促尿酸排洩藥物苯溴馬隆。有尿路結石史及尿酸生成增多者禁用促尿酸排洩藥物。對於治療後尿酸不達標者建議增加黃嘌呤氧化酶抑制劑的劑量，達到患者能耐受的最大劑量。若仍無效或不能耐受，可換為另一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，或者聯合促尿酸排洩藥物。非諾貝特、氯沙坦作為有尿酸排洩作用的藥物用於難治性痛風或相關合並症的治療。嚴重痛風患者，口服降尿酸藥物無反應或不能耐受，可使用聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（培格洛替酶）。
　　總之，目前我國痛風治療現狀有待進一步提高，加強患者教育改善依從性的同時，需加強臨床醫生對該病規範化診治的掌握，尤其是基層醫院及社區醫生，將痛風這樣一個“王者之病、病中之王”的疾病在早期有效控制。