肝癌治療決策中的系統觀點

　　【摘要】我國現階段，肝癌相關專業領域逐漸細分，醫生專業範疇和知識面越來越窄，從自身專業視角思考和決策肝癌治療的傾向愈發明顯，學科之間難以形成有效的協作，這些方面的問題是影響肝癌療效進一步提升的重要原因。肝癌的系統觀無疑是進一步提升肝癌療效的重要前提。本文從醫學本質、臨床治療變遷、肝臟解剖和功能特點、多中心發生規律、病理學、腫瘤免疫學和生物學七個方面闡述肝癌治療決策中應有的系統觀，旨在為優化醫生的肝癌視野和臨床思維能力提供點滴借鑑。
　　近二十多年來，對肝癌的認識日益深入和系統，肝癌的治療手段逐漸豐富和成熟，肝癌的治療原則愈加理性和科學，這些都為進一步提升肝癌療效奠定了堅實的基礎；但是，與此相對應的是，肝癌的臨床療效並沒有因此而發生實質性的提升。究其原因，主要有二，一是影響肝癌發生發展的因素繁多且複雜，對此，我們尚知之甚少；二是肝癌治療的相關專業領域逐漸細分，醫生的專業範疇和知識面越來越窄，肝癌相關亞專業之間的“隔閡”越來越大，醫生從自身專業視角思考和決策肝癌治療的傾向越來越明顯，導致學科之間難以形成有效的協作，理論和方法上的潛在優勢難以轉化為療效上的提高，理論和實踐發生了一定程度上的脫節。
　　理論越是豐富，技術越是多樣，專業越是細化，就越需要醫生對肝癌相關的理論體系和技術方法有一個系統的認識和把握，並在此基礎上，進行學科之間的協作、互補和融合。只有這樣，才能夠對肝癌看得更全，想得更多，做得更好。本文謹對肝癌治療決策中應有的系統觀淺述如下，旨在為優化醫生的肝癌視野和臨床思維能力提供點滴借鑑。
　　1.從醫學本質看肝癌患者的人文需求
　　醫學是人性天良的自然體現，是維護和促進人類身心健康和生命活力的自然行為。醫學的本質特性是人文關懷，是對生命狀態的呵護，對生命尊嚴的維護和對生命價值的尊重。這既是醫學的出發點，更是其落腳點。隨著醫學的發展和進步，醫生所具備的技術能力越來越強，能夠完成的大創傷手術越來越多，與之相伴的是，醫患雙方對技術崇拜的傾向也越來越明顯，技術對患者產生的潛在危害也越來越大。在此背景下，常思醫學的本質特徵，重視肝癌患者對治療決策的人文需求，不斷地用其校領肝癌臨床實踐，無疑具有重要的現實意義。
　　對患者心理需求的把握和尊重是人文關懷的重要方面之一。由於社會地位、家庭情況以及年齡、性別和性格等方面的不同，肝癌患者對疾病的心理反應和對治療的心理需求也常有差別。一些患者願意冒更大的治療風險，接受大創傷手術，如大範圍的肝切除、肝移植等，以爭取更好的療效；而一些患者則不願意接受手術治療，傾向於選擇微創治療手段。值得強調的是，由於信息不對稱，患者心理需求只能作為醫生決策治療的依據之一。在決策治療時，一方面要考慮患者心理需求，另一方面也要考慮治療的安全性和有效性。只有把這兩方面結合起來考慮，得出的治療方案才最有益於患者並容易被患者接受，片面強調任何一個方面，都有失偏頗。
　　2.從歷史變遷看肝癌各治療手段的特點和適應證
　　回顧、總結並反思歷史能夠讓我們更加理性和智慧。縱觀近半個多世紀肝癌臨床治療的發展歷程，我們似乎還能夠真切地感受到前輩們的開拓創新和奮發進取。治療肝癌，要熟悉各項肝癌治療手段的來龍去脈和治療理念的變遷，並能夠從歷史的凝練中準確和理性地把握各治療手段的特點和適應證。只有這樣，才能夠最大程度地避免醫師對自身專業技術的盲目崇拜和對其它專業技術的偏見。
　　在對付肝癌的戰鬥中，肝切除術是名符其實的“先頭兵”。半個多世紀以前，由於肝臟解剖學、肝癌病理學的進步，肝切除術成為了根治肝癌的唯一手段。但這項治療措施對醫生的技術、肝臟功能、肝癌大小和範圍以及患者身體狀況的要求均較高，只能在少數醫院開展，也僅能應用於少數患者。20世紀70年代，甲胎蛋白檢測應用於臨床，大大提升了肝癌早期診斷率，擴大了肝切除術的應用範圍，提高了臨床療效。經動脈血管介入（化療）栓塞（TACE/TAE）和經皮穿刺無水酒精注射（PEI）等治療方式的成功實施，開闢了肝癌微創治療之先河，讓那些不能夠或不願意手術治療的患者獲得了有效治療。以射頻消融（RFA）為代表的肝癌局部治療，歷經20年發展，已成為微創且價廉的肝癌治癒性手段，對於早期肝癌，其中遠期療效與外科治療相近。肝移植術這一同時解決肝癌和肝硬化的徹底性治療方式更是將完全清除肝癌的理念演義到了極致，使肝功能差但肝癌尚屬早期的患者獲得了治癒性治療。近年來，以索拉非尼為代表的化療藥物在一定程度上提升了晚期肝癌的療效。
　　上述治療手段，印刻著不同的時代色彩，代表著不同的治療理念。當前，各種肝癌治療理念正在發生著激烈的碰撞和融合，將不可避免地導致肝癌治療理念的昇華和治療模式的重構，“多技術聯合、多學科協作、多階段序貫”的現代肝癌治療原則正在形成。
　　3.從肝臟解剖和功能特點領悟“以肝論治”原則
　　肝臟位於“腸―肝―肺”軸的中心，是負責胃、腸、胰腺、脾臟血液迴流入心臟的重要“血道”。肝硬化時，肝臟內的血管結構受壓、變形，門靜脈血迴流受阻，門靜脈壓力升高，可導致腸道淤血，腸粘膜屏障受損，腸道菌群微環境改變，腸道細菌移位、毒素吸收增加，進一步加劇肝臟損害，形成惡性循環。同時，肝臟還是滋養和維護生命的重要的代謝器官，支撐著機體的代謝、解毒、免疫等重要功能。慢性肝病甚至肝硬化時，肝臟功能儲備明顯降低。治療肝癌時，如果不對已經處於低水平的肝臟儲備功能加倍呵護，將誘發肝臟等其他重要器官發生嚴重損害或功能不全，對機體形成系統性的不良影響。
　　大量研究表明，術後肝臟功能狀況和門靜脈壓力水平是肝癌治療的重要預後因素。決策肝癌治療方案時，要對肝臟內靜脈血道和肝功能儲備進行充分評估，對治療後這兩項重要指標進行科學預測，以保證術後門靜脈系統的血液能夠順暢迴流，肝臟功能能夠順利代償。否則，既使肝癌切除得“乾淨”，療效和生活質量將難以保證。
　　綜上，肝癌治療的根本原則是在最大程度地維護肝臟結構和功能前提下的病灶清除，是“以肝論治”前提下的“以癌論治”。這一理念的確立，正是近十多年來RFA等微創治療和肝移植術倍受推崇，而肝切除術的應用範圍愈加狹小的重要原因。
　　4.從多中心發生規律看肝癌發生發展的階段性
　　對肝癌多中心發生的認識是近年來認識肝癌的重要進步。文獻報道，在94例直徑小於3 cm HCC的肝切除標本中，9（9.5％）例存在同時性多中心發生病灶，7（7.4％）存在腺瘤樣增生，意味著異時性多中心發生病灶的發生率至少為7.4％；在8例小結節性肝硬化患者的肝臟中，存在多中心性肝癌者有4例（50％）。14例符合米蘭標準的肝癌患者接受肝移植術後，9（64.3％）例患者的肝臟中發現了34個病灶。中國的相關資料[16]顯示，在83例多病灶肝細胞癌患者中，16（19.5％）例被確診為多中心生病灶。
　　由於異時性多中心病灶的存在，以及CT和磁共振檢查存在著一定的漏診率，導致肝癌的發展過程可能是多階段的。這也就意味著，影像學難以看全所在的現存病灶，所顯示的可能只是實時病灶中的一部分；即便影像檢查把現有病灶看全了，就肝癌的發生發展過程而言，也只是看清了肝癌的一個階段。這就像在門縫中看火車，門縫窄時，只能看到火車一節車廂的一扇窗戶；門縫寬點時，能夠看到的，也只是一節或數節完整的車廂，而不是整列火車。
　　5.從病理學視角看肝癌的範圍
　　對於單個肝癌病灶來講，其病理學範圍至少包括三個部分：主癌灶、癌周微靜脈浸潤灶和衛星灶。一般來講，肝癌的分化程度越低，癌灶越大，微靜脈浸潤區的範圍越寬，衛星灶越多且距主癌灶越遠。研究表明，48例直徑≤3 cm的小肝癌中，存在衛星灶者16例（33.3％）；其中，衛星灶距主癌灶≤1 cm者12例（75.0％），1～2 cm者3例（18.8％），＞2.0 cm者1例（6.3％）；65例直徑＞3 cm的肝癌中，存在衛星灶者39例（65.0％）；其中，衛星灶距主癌灶≤1 cm者15例（38.5％），1～2 cm者17例（43.6％），＞2.0 cm者7例（17.9％）。Sasaki等研究了100例直徑≤5.0 cm的肝細胞癌，發現46例（46.0％）有衛星灶，距主灶的平均距離為1.0 cm（中位數為0.5 cm）。由於大部分衛星灶和全部微靜脈浸潤灶不能通過影像資料顯示，肝癌的影像學範圍與病理學範圍有較大的差別。
　　綜上，臨床上看肝癌，通常只是看到了肝癌的一個階段和一部分，遠沒有看到肝癌的全部。除非肝移植，肝癌通常難以完全消除。制定治療方案時，要對肝癌多中心發生的可能性、潛在的轉移性病灶以及癌周微靜脈浸潤病灶和衛星灶等情況進行統籌考慮，既要著眼於儘可能最大程度地清除病灶，更要立足於對患者行多階段的序貫治療。既要有戰術上的重視，更要有戰略上的準備。
　　對於肝癌的治療決策而言，病理學視角的另一個看點是肝癌的動脈血供情況。肝癌的富血程度對於局部消融治療的意義遠大於對於外科手術之意義。肝癌的動脈血供是TACE/TAE療效的最重要的病理組織學基礎，動脈血供豐富者，TACE/TAE的適應證強，療效也好，反之亦然。而對於RFA而言，由於動脈血供能夠產生“熱沉降”效應，動脈血供豐富時，易發生癌灶殘留。對於血供豐富的癌灶，消融治療前預行經動脈血管栓塞治療可有效地降低“熱沉降”效應，提高消融效率和療效。
　　6.從腫瘤免疫學視角看肝癌治療的免疫取向
　　現代腫瘤免疫學認為，肝癌的發生和發展與機體免疫狀態密切相關。臨床上有兩個極端的現象，足以佐證此點：肝癌在初始或幼小階段，可能是由於肝癌的免疫逃逸能力與機體的免疫監視能力處於一種膠著狀態，生長通常緩慢，微小病灶階段可長達數月，甚至數年；肝癌肝移植術後，由於機體免疫功能被抑制，肝外潛在轉移灶可發生快速生長。
　　理想的肝癌治療方案不但能夠完全消除腫瘤，還能夠維護或促進機體免疫功能。細數目前公認的三項肝癌治癒性手段――肝移植術、肝切除術和RFA，它們對於機體免疫功能的影響頗有差異。肝移植術後，為避免免疫排斥，免疫功能被人為抑制，此時，只要有癌組織殘留，容易發生腫瘤快速進展，這也是對肝癌肝移植適應證要求嚴格的最主要原因。肝切除術後，創傷、失血、負氮平衡、肝功能降低等因素會使機體免疫功能呈現一定程度的低下，可促進殘留癌灶生長。RFA治療肝癌的原理是局部熱消融，消融後腫瘤組織留於原位，腫瘤抗原大量暴露於血液循環，作為內源性腫瘤抗原，可激發或放大機體的抗腫瘤免疫應答反應，樹突狀細胞抗原遞呈功能、腫瘤特異性T淋巴細胞活性、自然殺傷細胞活性、肝臟枯否細胞活性均有明顯增強，對腫瘤有明顯的抑制作用。這也就意味著，RFA治療肝癌，不僅僅是靠單純機械性腫瘤消融，免疫增強也可能是其重要機制。近年來，一些難以完全切除，更難以用RFA完全清除的巨大肝癌，通過反覆應用RFA，獲得了意料之外的滿意療效，似乎是對上述理論的有力佐證。
　　7.從生物學視角看肝癌的多樣性
　　肝癌是一種多基因突變導致的基因性疾病，從生物學角度去看肝癌，有利於看清其本質。
　　浸潤和轉移是肝癌最重要的生物學特徵。肝癌侵襲轉移潛能主要在原發瘤階段形成，但在其進展過程中可有一定程度的增強。肝癌浸潤和轉移能力方面的差異，導致了肝癌臨床特點的多樣性，以及適應證的不同。一些肝癌主要以生長性為主，浸潤和轉移的能力很弱，甚至是缺失。這類腫瘤即使長得很大，範圍也較侷限，容易被清除。而另一些肝癌，浸潤和轉移能力很強，在早期階段，即發生了明顯的血管浸潤和轉移，不易完全清除。當然，大部分肝癌的浸潤和轉移能力介於上述兩種極端情況之間。
　　肝癌生物學特點不同還可導致對化學藥物或靶向治療藥物的敏感性、耐藥性有明顯不同，導致不同的臨床療反應和療效。
　　總之，醫學既是科學的，更是人文的，還是藝術的。提升系統性認識肝癌的能力水平，科學合理地統籌肝癌的各種治療手段，最大程度地滿足患者需求，是一個永無止境的科學命題。就目前的認識水平而言，上述七個視角構成了肝癌系統觀的主體框架，可作為進一步提升肝癌療效的抓手。畢竟，思維方式本身就是生產力！