對Robinow 綜合徵的認識

　　1969年Robinow等首先報道了4例有明顯畸形的患者，描述了一種罕見的以肢體中部短小、半椎體、特徵性的面部畸形和生殖系統發育不足為主要特點的新的矮小綜合徵。該綜合徵的發病率很低，理論上約是1：500 000，男女比例約為1：1，而實際發病率更低，因為有5％～10％的患者在嬰幼兒期間因無法存活而失去統計。到2002年為止，文獻報道了100多例該綜合徵，複習英文文獻發現2002至2009年新增病例超過16例。該綜合徵在不同的國家、種族和民族均有可能發生，但發生率並不相同，在近親結婚現象較多的土耳其、阿曼和捷克等國較多見。在亞洲鮮有報道，分析原因有兩種可能：一是在亞洲人中發病率更低；另一種原因是臨床醫生對該綜合徵相對陌生，造成漏診和誤診。該綜合徵具有特徵性的顱頜面畸形，值得整形外科尤其是顱頜面外科醫生進一步的研究。
　　1、Robinow 綜合徵的命名和分類Robinow根據患者的表現首先採用“嬰兒面綜合徵（fetal face syndrome）”這個名稱，並一直延續很多年。也有專家稱其為Robinow侏儒徵；合併面部和生殖器異常的肢端發育不全徵；肋椎節段和肢中斷綜合徵。目前較常用的名稱是Robinow綜合徵（Robinow syndrome，RS）。根據基因的不同將其分為兩類：常染色體顯性遺傳性RS（DRS)和常染色體隱性遺傳性RS(RRS)。據文獻報道，RRS和DRS的患者比較，前者有更嚴重的肋骨和椎骨畸形。
　　2、Robinow 綜合徵的臨床表現臨床上,根據病情的輕重程度患者有不同的表現，主要集中表現在以下幾個方面：骨骼畸形和生殖系統等內臟異常；顱頜面部特徵性的異常;由於出生後發育遲緩引起的輕度或中度的身材矮小。
　　2.1顱頜面部特徵性表現頭部異常大（大頭畸形）；前額部膨隆；鼻短小、向上翻，鼻孔朝前（朝天鼻）；鼻背凹陷低平，鞍鼻畸形；鼻根部寬大；顎蓋高拱；嘴寬而闊大或呈三角形，上唇成帳篷形，人中長、呈倒V形，由此可引起切牙和牙齦的暴露；可出現上唇裂伴或不伴有顎裂（一般不是正中裂）；也有報道合併出現下唇正中裂；牙齦增生；小牙徵或牙列擁擠,下頜切牙牙根畸形；舌繫帶短小或舌固連，由於嚴重的舌繫帶牽拉，舌體前中部會給人一種分裂舌的表現；中面部發育不良，小頜畸形；偶而伴有額部中線毛細血管瘤和眶距增寬症；雙眼突出或脫垂，這種眼突出和脫垂不是真性的眼球突出眼眶，而是由於下眼瞼發育短小而引起眼球突出；耳朵低位或者是耳廓畸形。
　　2.2 骨骼系統特徵性表現肢體中部發育不足，前臂骨（尺、橈骨）短，橈骨頭脫位，旋前和旋後障礙，或脛骨畸形，脛、腓骨的畸形輕於尺、橈骨畸形；手腕畸形；手指遠端指骨短縮、分裂或指骨和腕骨融合；小手畸形伴寬拇指和第4或第5指先天性側彎；拇指發育不足，可出現拇指異位或分裂，曾有報道土耳其人群中出現分裂手畸形；並指（趾）畸形；指關節皮膚皺褶，小魚際橫紋和鬥形指紋消失；肋骨畸形；脊柱側彎；胸椎骨發育不良（半椎體畸形）。
　　2.3 生殖系統和其他系統特徵性表現男性患者患有陰莖短小畸形或睪丸未降到陰囊（隱睪症）等；女性患者陰蒂和大陰唇發育不足。對於陰莖短小的患者可採用睪丸素或絨毛膜促性素進行治療以延長陰莖，為日後進行陰莖整形術做充分準備。據報道DRS男性或女性患者可具有正常的生育能力。但RRS男性患者是否有生育能力未見報道。該綜合徵可伴隨腎臟畸形，也可出現腎囊發育不足現象。Al-Ata J等學者發現有相當一部分RS患者同時患有先天性心臟病，包括房間隔缺損、室間隔缺損、主動脈狹窄、法魯四聯徵或嚴重的二尖瓣和三尖瓣狹窄。
　　2.4 身材矮小症雖然由於肢體發育障礙會引起身材的矮小，但是，有很多學者發現RS患者具有正常的生長激素和胰島素類生長因子-1分泌水平，因此並不是所有RS患者都矮小身材。身材矮小主要由骨發育不良引起，在應用生長激素進行治療時一定要慎重，因為理論上生長激素可以加重脊柱側彎畸形。Guillen-Navarro E採用磁共振檢查發現1例大腦皮質發育障礙引起智力障礙的病例。雖然該類患者一般都患有大頭畸形，智力障礙卻較少發生，其中約85％的患者具有正常的智力水平。
　　3、基因學研究目前與DRS有關的基因位置尚未確定。2000年Afzal AR等分析阿曼、巴西和巴基斯坦人群同合子圖譜，首次確定發表了RRS的基因改變基礎是ROR2。它位於從D9S 1836 到D9S 1803標記的9q22染色體上4cm長的區間內。Van Bokhoven等許多學者也證明ROR2是RRS的基因改變基礎。ROR是體內絡氨酸激酶受體家族，包括結構上相似的ROR1和ROR2兩個成員，它們與58％的氨基酸的合成有關。其中ROR2包括9個編碼序列，負責編碼4092個鹼基對，合成的蛋白質包含943個氨基酸。它主要作用於細胞內膜轉運過程中的絡氨酸激酶，與細胞的分化和成熟有密切關係。根據基因突變和臨床表現，人類ROR2基因突變導致的疾病分為兩類：一類是短指畸形B（BDB），另一類是RRS。ROR2的雜合子變異引起BDB畸形；ROR2的純合體發生錯誤的編碼、無意義的編碼和移碼錯誤都可以引起RRS。BDB與RRS具有不同的臨床表現，主要區別是:指（趾）中節或遠節發育不足，不同程度的指（趾）關節粘連，通常有指甲發育不良。Lv等報道了一個患有各種不同程度肢體畸形的中國大家族，分析中證明了上述觀點，並證實ROR2的二次變異與常染色體顯性短指畸形有關係。
　　在鼠基因研究中發現：軟骨細胞正常的增殖、成熟、發揮活性和功能必須有ROR2正常的表達，其可以促進鼠肢體、尾、脊柱和肋骨發育至正常骨骼大小。目前人們已經成功地應用基因調控方法培育出和RS相似的動物模型，如ROR2W749FLAG/W749FLAG  小鼠和ROR2敲除小鼠等。Regina Raz等發現人類ROR2中W749X變異引起的是BDB，可是培育ROR2W749X的小鼠製作出的是類似RRS的動物模型。雖然在鼠模型的實驗中證明該綜合徵和ROR2有關，尤其是RRS，但是同一個基因變異引起具有不同表現的兩種疾病的具體原因仍需要進一步的實驗研究證明。
　　4、Robinow 綜合徵的診斷和治療根據典型的臨床表現、孕期的超聲檢查、放射學檢查和基因學檢查等即可確診。對於RRS病例，應用放射學檢查比較容易診斷，主要包括脊柱裂、肋骨發育不良和畸形、肢體短小、牙列擁擠和短指等，下肢通常不會累及。DRS病例骨骼病變和RRS表現相似，但是徵狀較輕，僅僅幾個胸椎和肋骨累及或正常；對於骨骼改變輕微或正常的患者，放射學檢查有時不容易確診，此時須結合典型的顱面部和生殖系統的表現進行診斷。
　　臨床治療主要根據患者不同的表現採取針對性的治療，嚴重的患者一生要接受幾十次手術治療。例如包括：心理治療、激素治療、手外科治療、面部輪廓整形、面部器官畸形整形、脊柱畸形和脊柱側彎治療以及正畸治療和支具治療等。往往需要多學科的綜合序列治療,對臨床醫生、患者、護理和醫院條件等等都是一個挑戰。因此，從懷孕期檢查開始，就需要患者家屬與婦產科、兒科、顱頜面外科和整形外科、口腔頜面外科和正畸科、手外科、內分泌科、心內外科以及脊柱外科等醫生的通力合作，制定治療方案，給患者最大的救助。