毒性因素:興奮性神經遞質如穀氨酸可能參與ALS發病機制中的神經元死亡,可能是由於星形細胞穀氨酸轉運體對穀氨酸的攝取減少。已經發現,一些患者的轉運器功能喪失是由於運動皮層內轉運器mRNA的轉錄拷貝異常結紮所致。
免疫因素。儘管在MND患者的血清中檢測到各種抗體和免疫複合物,如抗視黃素原抗體、GMl抗體和L型鈣通道蛋白抗體,但沒有證據表明這些抗體選擇性地以運動神經元為目標細胞。MND目前不被認為是一種神經系統的自身免疫性疾病。
病毒感染。由於MND和急性脊髓灰質炎都會侵犯脊髓前角的運動神經元,而且少數脊髓灰質炎患者後來發展為MND,因此有人推測MND與脊髓灰質炎或脊髓灰質炎類病毒的慢性感染有關。然而,在ALS患者的CSF、血清或神經組織中沒有發現病毒或相關抗原和抗體。