胃癌肝轉移的外科治療策略

　　原央視著名主持人方靜的去世，再次引起了人們對於自身健康、癌症普查的關注。方靜患病的元兇是胃癌，而最終導致其死亡的原因卻是肝轉移。這個貌似神秘的現象，其實在臨床中非常普遍，胃癌肝轉移也是近年來國際上研究的熱點之一。
　　胃癌肝轉移到底是一種甚麼狀態？目前國際上的治療現狀是甚麼樣？如果我們在臨床中再遇到這種胃癌肝轉移的患者應該怎麼辦呢？肝膽外科醫生，在胃癌肝轉移中應該有一個甚麼樣地位呢？是不是所有胃癌肝轉移患者都沒有治癒的機會呢？
　　肝臟是胃癌的常見轉移部位，4-14％的患者會在確診胃癌時發現肝轉移；37％的患者會在胃癌術後出現肝轉移，而肝轉移也是中晚期胃癌的主要死因。不同於結直腸癌肝轉移，胃癌肝轉移一直以來都被認為是一種全身性疾病，常在發現時便伴隨全身或肝內多發轉移，因此早期大部分學者認為，手術切除肝轉移無法到到根治的效果。姑息化療雖然是Ⅳ期胃癌標準的治療方案，但5年生存率只有1.7％，中位生存期7-15月。近年來隨著胃癌全身化療的發展以及外科技術的進步，越來越多的學者思考，是否可借鑑結直腸癌肝轉移（CRLM）的治療方法，對LMGC進行外科切除的嘗試。2000年之前，便有LMGC手術切除效果的研究，但大部分研究中單純重視外科技術上可切除，手術切除的3年生存率僅為14.3-22％，5年生存率0％。但2000年後研究更加重視腫瘤的生物學行為，通過篩選特定患者，發現手術切除較單純化療能夠明顯提高LMGC的 1、3、5年生存率（84％、50％、37％）。因此，胃癌肝轉移的外科治療策略逐漸從“能不能進行手術”轉變為“選擇適合的患者進行手術”，而這個“適合”的手術指徵，就必須從既往文獻中尋找預後因素後找到答案。
　　通過回顧共搜索到16個單中心（2000-2015年間）、回顧性的LMGC手術切除的研究。結果顯示，通過手術切除5年生存率可達到11-37％，中位生存期可達到10-38個月，明顯優於單純進行姑息化療的患者。
　　1、原發灶的預後因素
　　總結文獻，與原發腫瘤相關的預後因素有：
　　（1）原發灶T分期；
　　（2）血管淋巴管侵犯；
　　（3）原發灶大小。各有1篇文獻提到了上述因素。
　　2、肝轉移灶的預後因素
　　與轉移灶相關的預後因素有：
　　（1）肝轉移灶單發、多發；
　　（2）肝轉移灶是否侷限於1葉；
　　（3）轉移灶大小；
　　（4）轉移灶是否有假包膜。
　　其中多達11篇文獻認為肝轉移多發是預後不良的顯著影響因素，另外肝轉移大於5cm亦有3篇文獻提及，另外兩個因素各有1篇文獻提及。
　　3、手術的預後因素
　　與手術相關的預後因素有：
　　（1）切緣情況
　　（2）切除範圍。
　　早期認為LMGC病灶周圍微轉移較為常見，因此肝切緣須大於1cm才能使生存獲益。目前更多學者認為，由於LMGC復發常為癌細胞通過血管浸潤導致剩餘肝臟的多中心復發，原位復發少見，大範圍切除無法降低複發率；且隨著圍手術期化療發展，原位複發率降低。因此文獻認為，對於胃癌肝轉移，保證＞1mm的R0切除即可，但R1/2切除預後較差。德國單中心研究顯示R0切除的生存顯著優於R1/2切除（5年生存率20％ vs 0％）。
　　通過回顧上述文獻，基本可以把預後因素分為原發灶、轉移灶、手術相關這三部分，總結這些預後因素後我們發現，真正可以在術前進行判斷的預後因素主要有幾點：轉移灶數目、轉移灶直徑、轉移灶分佈、手術切緣。因此我們總結出：只有單發小於5cm的腫瘤，且手術時能夠保證R0切除的患者才能有較好的預後。
　　在當今全身化療的時代，對於化療的反應直接預示著腫瘤的生物學行為以及患者的預後。MAGIC等III期RCT研究已經證實了新輔助化療在沒有遠處轉移的胃癌患者中的生存獲益，為LMGC進行新輔助化療提供了有力地基礎。新輔助治療的優勢有：
　　1、篩選及預測化療反應好的患者；
　　2、殺滅和控制微轉移，降低復發風險；
　　3、提高R0切除率，保留足夠殘餘肝體積。
　　北京大學腫瘤醫院發起的的一項多中心研究回顧了對同時性LMGC患者進行化療聯合手術對比單純姑息化療的的效果，化療方案選擇為SOX方案、DCF方案，結果顯示手術聯合圍手術期化療組患者中位生存期達到了22個月，而姑息化療組僅有5.5個月(P = 0.000)，且化療聯合手術組患者均在達到了客觀緩解（CR+PR）後才進行了手術。另外一項回顧性研究則證實，對LMGC進行術後輔助化療生存優於單純進行手術的患者，5年生存率為54.1％ vs 0％。因此我們認為，LMGC圍手術期化療有效且合理。如果術前治療有效，聯合手術治療能夠給這部分患者帶來生存獲益。另外新輔助化療可以使潛在可切除的患者轉化為可切除，降低手術風險，增加可切除率。
　　胃直腸癌肝轉移的臨床危險因素評分，同時出現肝轉移是導致預後不良的危險因素之一，而對於胃癌肝轉移，目前尚無明確結論。在一項回顧性研究中，Qiu等發現，對於合適的患者進行手術，1、3、5年生存率分別達到了96％、70.4％、29.4％，中位生存期達到了38個月。Tsujimoto等學者研究亦得到類似結論，5年生存可以達到22-48％。除此之外，2015年的一項研究顯示，對於同時性LMGC，原發灶及肝轉移均切除預後最佳，且一般選擇二者同期切除，但若需要聯合大範圍肝切除時併發症增高；分期切除目前並沒有證據，主要由於胃癌本身生物學行為比結直腸癌差，分期切除可能有疾病進展可能。因此我們認為同時性LMGC肝轉移並不是手術切除的禁忌
　　LMGC的肝內複發率較高，約為50％，而復發後的治療直接決定患者的生存情況，姑息化療的中位生存期不會超過一年。日本的學者回顧了既往對於LMGC切除術後復發的患者治療後發現，如果可以再次進行肝切除，預後明顯優於姑息化療以及維持治療的患者，但需要強調的是對於早期復發（1年以內）的患者預後顯著較差，再次手術並不能使之獲益。
　　日本的一項單中心回顧性研究將LMGC患者分為肝切除+HAI組、單純肝切除組、單純HAI組、姑息治療組，結果顯示，手術聯合HAI的5年生存率達到了75％，儘管由於樣本量較小，長期生存情況未明顯優於單純手術，但對比單純HAI以及姑息化療生存獲益仍然明顯佔優。因此在未來對於轉移侷限於肝臟的LMGC，以手術為基礎聯合HAI的治療方法有可能改善患者預後。
　　近年來射頻消融技術的發展，其應用更加廣泛。除了原發性肝癌，越來越多的中心將其用於肝轉移癌中。RFA的優勢在於創傷小、恢復快，適用於不耐受手術的患者；但由於無法明確腫瘤損毀情況，局部複發率高，遠期效果亟待驗證。來自韓國的一項單中心回顧性研究中，共有15例LMGC（15/73）患者接受RFA±化療，其餘患者接受化療、姑息治療、TACE等，結果發現，RFA聯合化療的中位生存期達到了27個月，顯著優於姑息化療，多因素分析顯示治療方法的選擇是影響預後的因素之一。
　　2015年的NCCN指南對於胃癌肝轉移的治療態度仍然保守，對於轉移、局部進展、復發的病人，建議的治療方法為姑息治療（化療、臨床試驗、最佳支持治療），手術治療可作為部分局部復發的患者的治療方式。日本胃癌指南（JGCA）第三版對於轉移病人的治療建議亦明確提出應避免手術對於轉移性胃癌的干預，認為肝切除無法達到治癒LMGC的效果。但2014年日本胃癌協會的多名專家學者提出，應對可切除的M1患者的診療指南重新修訂，並組建工作組探討把以下幾項作為手術指徵：
　　1、存在可切除的肝轉移病灶；
　　2、腹腔灌洗的細胞學檢查陽性；
　　3、在腹主動脈旁存在強化結節。
　　因此在世界範圍內，越來越多的腫瘤科醫生認識到了胃癌肝轉移的外科治療前景，我們期待更加有力的證據推動指南的修訂。
　　儘管目前並沒有指南對LMGC的手術切除做出推薦，通過對既往文獻進行回顧，仍然能證實外科切除在LMGC中有一定地位，尤其是近10年來的研究，無一例外的強調了可以通過控制指徵，通過外科切除使患者的生存獲益最大化。因此，對於胃癌肝轉移，首先應該排除肝外轉移，並對肝轉移進行評價，若肝轉移單發小於5cm，先進行新輔助化療，排除生物學行為差的患者後，對達到客觀緩解的患者進行手術，術後繼續進行輔助化療。通過篩選合適的患者，進行MDT的個體化綜合評估，使真正能夠從手術中獲益的患者進行手術，是LMGC的治療方向。而我們相信，隨著全身化療藥物的進步，LMGC未來的外科治療空間也會越來越大。