摘要abstract
子宮內膜增生作為內膜腺癌的前期病變具有很重要的臨床意義。而明確並把內膜增生、癌前病變和惡性腫瘤加以區分亦為臨床要務。因為我們需因病施治，混淆病情則會導致治療不足或過度。每一種的癌前病變都有不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述，體現診斷標準的同時更能明確區分不同種病變的臨床病理類型。“子宮內膜上皮內瘤變”診療體系就是在此願望下產生的。該體系吸收了既往病理診斷的優點，同時也在有些方便做出了修訂。新體系的立意依據為仍為1994年世界衛生組織針對子宮內膜非惡性疾病提出的4分類病理診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同於癌前病變）。在對癌前病變及是否合併癌發生的診斷方面，診斷性刮宮術與子宮內膜吸取術孰優孰劣尚不清楚；但是宮腔鏡直視下取材顯然是最敏感的取材手段。我們推薦當臨床情況允許時，子宮內膜上皮內瘤變患者應首選手術治療。因為全子宮切除術不僅可提供確實的病情評估(是否合併癌變)，而且可有效治療癌前病變。但是當患者不耐受手術或要求保留生育功能時，全身或局部孕激素應用為常用的手替代代療法，但其確實性有待進一步證實。
結論和建議
子宮內膜癌前病變的敏感和精準診斷可降低其發展成浸潤癌的可能。依據已有數據和專家們的意見，美國婦產科醫學院和婦科腫瘤協會制定瞭如下共識：
● 目前的子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系似乎要優於WHO 94版病理描述體系。每一種的癌前病變都有著不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術語，其能夠體現診斷標準，並清楚的區分描述病變不同的臨床病理類型。針對此目的，“子宮內膜上皮內瘤變”診療體系應運而生，該體系合併及修改了既往的病理診斷標準。新病理診斷標準的建立依據為1994年世界衛生組織的對子宮內膜非惡性疾病提出的4種病理類型的診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同於癌前病變）。“子宮內膜上皮內瘤變”為更好的專業描述語（優於“子宮內膜不典型增生”）。
● 對於組織學取材，我們建議在宮腔鏡直視下進行（儘管並非必須），以儘可能的獲取（小而散在存在的）病變組織，並減少背景(正常子宮內膜組織)干擾。這會給我們更多的機會來確診真實的癌前病變，並明確是否合併子宮內膜癌。當臨床情況允許時，全子宮切除術可為子宮內膜上皮內瘤變患者提供確實的評估(是否合併癌變)；並有效治療癌前病變。
● 次全子宮切除術、子宮分碎術和子宮內膜切除術不適用於子宮內膜上皮內瘤變患者。
● 全身或局部應用孕激素是子宮切除術的常見替代療法，但是其確實性有待進一步證實；一般僅用於不耐受手術或要求保留生育功能的患者。
● 子宮內膜上皮內瘤變未手術治療而選擇激素治療者，其後的監督隨訪檢查應包括每3-6月一次一系列子宮內膜活檢。但是，確切的隨訪檢查頻率尚未確定。
背景
子宮內膜增生因其往往為發展為腺癌而有重要的臨床意義 。I型子宮內膜樣腺癌的前期病變為:子宮內膜上皮內瘤變。只有雌激素刺激無孕激素拮抗時，子宮內膜的腺上皮會出現增生。這在生理過程上是截然不同於真正的癌前病變和癌症的，其根本是由於持續長期激素暴露。認識到這一點是很有臨床意義的，否則臨床治療時便會發生不足或過度。此次該協會的核心任務為子宮內膜增生的分類和治療。婦科醫師應認識到前述兩類病理診斷系統的不同之處，並知道到子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系要優於94版的WHO 病理描述體系。每一種的癌前病變都有著不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術語，其能夠體現診斷標準，並清楚的區分描述病變不同的臨床病理類型。針對此目的，“子宮內膜上皮內瘤變”診療體系應運而生，該體系合併及修改了既往的病理診斷標準。新病理診斷標準的建立依據為1994年世界衛生組織的對子宮內膜非惡性疾病提出的4種病理類型的診斷描述模式（在此模式中，把不典型增生等同於癌前病變）。“子宮內膜上皮內瘤變”（而非“子宮內膜不典型增生”）是首選病理用辭，並在本文中使用。
子宮內膜增生的分類體系
當前有兩種關於子宮內膜癌前病變術語的病理描述體系：1）94版的WHO體系2）國際子宮內膜病變協作組織發起的子宮內膜上皮內瘤變體系[2] 。94版的WHO體系給出了四種組織病理學類型，其基於增生腺體的複雜和異型性情況。該體系把癌前病變按癌變風險的高低分為4類――簡單型增生、複雜型增生、簡單型增生合併細胞核異型以及複雜型增生合併細胞核異型。這種分類體系實際上是對病變的形態進行了描述性且診斷者的主觀思維成分重；因此對每個病例病理結論一致的重複性差。另外該體系對每種病理分型也沒有推薦對應的處理方案。這種舊的描述體系應當更多的僅應用於病理形態的描述中，我們應當應用另一種描述體系進行臨床治療。
子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系把子宮內膜癌前病變稱為“子宮內膜上皮內瘤變”。在此體系中，子宮內膜病變在病理學上分為三類：1）良性――良性子宮內膜增生；2)癌前病變――子宮內膜上皮內瘤變；3）惡性――子宮內膜腺癌（子宮內膜樣形態，分化良好）(見表1和2)。對內膜活檢組織應用該體系分類描述，病理醫師可向臨床醫師提供一種特有的疾病分類模式，此種模式告知臨床醫師如何進行治療決策。多個回顧性研究和一個前瞻性研究結論證實，應用該病理描述體系對疾病具有預後指導性意義。其中的兩項研究也提示該病理描述體系時在不同病理醫師中所得病理結論可重複性高於於94年的WHO病理診斷體系。這也是婦科醫師偏向於應用該體系的主要原因。
癌前病變的診斷：子宮內膜活檢取材的思考
對子宮內膜病變的敏感、特異性診斷，並同時明確是否合併癌變，這是癌前病變患者擬定治療方案的先決條件。想僅僅通過子宮內膜吸刮術就可明確是否癌變是不可能的。診刮術（Dilation and Curettage，D&C）結論為子宮內膜上皮內瘤變的患者在進行子宮切除術後，大約有40％被診斷為子宮內膜癌。
在診斷子宮內膜癌前病變和在明確是否存在癌發生方面，D&C和子宮內膜吸取術相比較孰優孰劣尚不明確。此二者在組織取材方面均具有侷限性。約60％的D&C術取材量少於全子宮腔內膜組織量的一半。如果疾病的處理方式選擇了子宮切除術，取材方式就無足輕重了，因為僅憑子宮切除術便可排除因取材導致漏診子宮內膜癌的可能性了。診斷性刮宮和子宮內膜吸取術在異常陰道流血的患者中癌檢出率是相同的。一個單中心的回顧性系列研究發現：在診斷子宮內膜上皮內瘤變時應用診斷性刮宮術對癌的漏檢率要低於子宮內膜吸取術（證據來源於大量的子宮切除術，前者的漏檢率為27％而後者為46％）。當病變組織塊較大而影響子宮內膜腔形狀時，子宮內膜吸取術器械就會受影響導致取材不足進而降低疾病評估價值。這時更為敏感的取材方式為宮腔鏡直視下操作。因此，組織學取材建議宮腔鏡直視下操作（儘管並非必須），以儘可能的獲取（小而或分散的）病變組織，減少背景(正常子宮內膜組織)干擾。這會給我們更多的機會來確診真實的癌前病變，並明確是否合併癌灶。如果組織獲取量少的話也會影響對癌風險的準確評估。因此如同我們對宮頸組織取材進行評估一樣，我們也應當對子宮內膜取材的準確性進行評估，這一點應當被包括在當前新建立的診斷評估體系中。
絕經後出血女性的子宮內膜癌診斷
對絕經後異常出血的女性應用經陰道超聲掃描技術進行檢查，具有良好的陰性預測率。當發現患者子宮內膜厚度≤4mm時，無需行子宮內膜取材，因此時內膜惡性腫瘤患病率極低。而當內膜厚度>4mm時，應行進一步檢查，如：子宮腔聲學造影、正規的宮腔鏡檢查術或者子宮內膜活檢術。當內膜厚度超過4mm時，單憑超聲檢查是不充分的。對於無異常症狀的絕經後女性，如果子宮內膜厚度超過4mm時有多大意義，目前尚無定論；通常不建議進一步檢查。超聲掃描子宮內膜厚度對惡性疾病的評估僅限於絕經後異常出血的女性。
子宮內膜上皮內瘤變的處理
對新診斷的子宮內膜上皮內瘤患者我們的初始目標是找出是否合併腺癌，並設計合理的治療方案以來應對，隱匿的、神秘的或者將來可能發生的癌症並儘量防止漏診或者任其發展到癌時才被發現。子宮切除術為子宮內膜上皮內瘤患者的一項有效治療手段，非手術治療效果如何，目前的資料還不能很好給予評價。
手術評估和治療選擇
如果臨床情況允許，對子宮內膜上皮內瘤患者行全子宮切除術無論在治療癌前病變還是在進行病情明確評估方面都具有絕對的優勢。目前子宮內膜上皮內瘤變患者選擇可經腹、經陰或者微創手術來進行（或者合併附件切除）的子宮切除術。
宮頸上子宮切除術（次全子宮切除）、子宮分碎術和子宮內膜切除術不適用於子宮內膜上皮內瘤變患者。次全子宮切除術因無法全面衡量是否有潛在癌灶發生，故不被推薦。切除宮頸和宮體的下部可偶然發現合併的癌灶並對疾病進行分期，這可杜絕遺漏病灶的風險。可能或者已經證實為子宮惡性腫瘤的患者是子宮分碎術的禁忌症。儘管即使採用了上述推薦的正確的手術操作方式，仍應告知患者一旦發現癌灶，應行二次手術(全面分期手術)。
手術方式和範圍會隨術中探查所見和病理結論而有所改變。術中評估包括切開標本尋找腫瘤證據以及查看腫瘤肌層浸潤深度。如果術前考慮為浸潤性癌，病理醫師應當考慮到所取材的冰凍病理結果是否有代表性。手術醫師也應考慮到冰凍病理結果和石蠟病理結果有可能不一致（雖然這種情況的出現幾率很小）。
術中快速冰凍病理結果幫助決定是否有必要行全面分期手術。快速病理和石蠟病理在評估疾病的病理類型、分期以及肌層浸潤深度方面的一致性幾率分別為：97.5％、88％和98.2％。快速冰凍病理對在高風險疾病的診斷準確率要更高一些。如果沒有婦科腫瘤醫師在場，最好的策略就是等待最終的石蠟病理結果，並以此來選擇哪些患者應當進行全面分期手術。
對絕大多數患者來說，因子宮內膜上皮內瘤變而行全面分期術+盆腔及腹主動脈淋巴結清掃術會導致過度治療，並增加手術風險。術前活檢結果為子宮內膜上皮內瘤變而術後為高危子宮內膜癌（分期晚、深肌層浸潤）的比例約為10％。對僅僅診斷為子宮內膜上皮內瘤的患者常規行盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃也會使得這些患者的手術風險等同於全面分期手術。行全子宮切除術(同時切除或者不切除附件)，留取腹腔沖洗液並同時有婦科腫瘤醫師參與分期評估，此為子宮內膜上皮內瘤最適宜的手術處理方式。
有些情況下經陰切除子宮的具有是技術上的難點，例如手術同時切除雙側卵巢。另外，全面的手術分期對於經陰手術來說也是不現實的。手術同時行雙側附件切除術也是沒有必要的，尤其是絕經前女性。如果沒有確切的證據表明患有婦科惡性腫瘤而對絕經前或者圍絕經期女性行雙側附件切除術，反而會增加女性的患病率和死亡率。應當把殘餘潛在癌灶的風險和手術後絕經帶來的風險做一權衡，只有在有殘餘癌灶時才選擇二次手術切除卵巢。
非手術治療
有生育要求或因合併症不能手術治療的女性則應選擇非手術治療。對於有生育要求的女性保守性治療的目標是徹底清除病變、逆轉病變為正常子宮內膜，並預防癌灶出現。而對於因合併症而無法手術的患者，治療目標為：穩定病變，儘量去除危險因素，轉變為慢性病治療模式。當前，保守性治療的方法僅限於激素治療。
有幾項研究評估了子宮內膜增生治療中激素治療的效果，結果表明孕激素治療是獲益的，並且藥物毒性控制在允許範圍內。對於要求保留生育功能、患有子宮內膜增生或者癌前病變而要求保留子宮的女性患者以及雖然患有子宮內膜上皮內瘤變和/或者早期內膜癌但因嚴重的內科合併症無法手術的老年患者，孕激素治療為一較好選擇。
孕激素可以抵抗雌激素引起的有絲分裂效應，並誘導二次分化。但是目前為止，在出版的學術研究刊物中沒有有關孕激素應用的規範和指南。僅見有些研究闡述了孕激素在子宮內膜增生中的臨床意義。
醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮是孕激素治療中最常用的兩種藥物，二者有不同的劑型和療程（見表3）。給予醋酸甲羥孕酮治療的患者中（口服，10mg/d，12-14 ds/m或者經陰給予微粒化孕酮，100mg/d，12-14ds/m）可以看到有80-90％逆轉了內膜過度增生（包括簡單型、複雜型和不典型性增生）的病情。但是，子宮內膜上皮內瘤變會大大增加孕激素治療失敗的幾率；同時，疾病進展為癌的幾率也明顯高於增生性病變。
全身或局部孕激素治療是子宮切除術的慣常替代療法，其確切性有待明確證實；一般用於不耐受手術或要求保留生育能力的女性。除了全身應用激素藥物外，已經有人在研究應用宮內節育器(intrauterine devices，IUDs) 釋放孕激素從而進行治療的可行性。可持續5年釋放左炔諾孕酮的IUDs，為除口服孕酮治療的良好替代方案。局部應用孕酮對子宮內膜的作用效應要比全身給藥強的多（是數倍的關係）。對此內容的探究，大多數實驗中所選擇的病例數都偏少，但有一項研究囊括了105名女性。此研究表明：患子宮內膜增生（包括簡單型、複雜型和不典型增生）的女性應用含左炔諾孕酮IUDs，有效治癒率為90％，其中67％的病例為不典型增生。一項系統性回顧研究和Meta分析發現：給予患不典型增生的女性口服孕酮治療（14項研究中，總共189名女性患者），總體有效率為69％（CI:95％, [58,93]）。而綜合了7項應用左炔諾孕酮IUDs的研究顯示：36名患不典型增生的女性患者中，90％的患者取得了滿意結果（CI:95％,[62,100]）[35]。
子宮內膜上皮內瘤的激素治療仍有幾個問題有待解決，如：有效治療劑量和應用療程、藥物應該週期性應用還是持續應用。激素治療後隨訪的細則也未明確。我們對孕激素治療後臨床和組織學上的改變也缺乏合適的評估標準。子宮內膜上皮內瘤變的轉歸或者持續存在情況或者是否進展應當有充分的檢查來評估。雖然子宮切除術後對子宮全面檢查為最理想的疾病評估方法，但是這不適用於選擇保守性治療的患者。對子宮內膜上皮內瘤變患者應用激素治療後，隨訪監督內容應包括系列的子宮內膜活檢，定為每3-6個月一次。但是最合適的檢查評估時間尚未明確。
對子宮內膜上皮內瘤變應該選擇哪種方式為最佳的保守性治療方案，目前也尚無定論。因此也就無從推薦出一個治療標準。表3中列出了目前推薦的幾種療法，其中口服孕激素治療或者放置含左炔諾孕酮的IUDs為首選。但藥物要持續應用12個月不能間斷，除非藥物無效病變持續進展。但是我們保守性治療的選擇應視患者的具體臨床情況來定，如果患者不再有生育要求或者身體情況改善允許手術，我們的治療還是要首推手術切除子宮。很多女性患者激素治療結束後身體內異常激素情況仍然持續存在（導致子宮內膜上皮內瘤變），因此當病變復發、是否繼續藥物治療不明確時，應選擇切除局部病變組織。肥胖女性發生子宮內膜癌的幾率偏高，且子宮內膜上皮內瘤變為癌的先期病變，因此臨床醫師可能會勸告患者減肥或者選擇肥胖治療手術以減少瘤變復發幾率。但是對子宮內膜上皮內瘤變長期系統性的臨床治療，我們還應當考慮到治療所引起的副作用――水腫、胃腸功能紊亂以及血栓栓塞事件（這些為常見的副作用）。因此，我們應該為那些無法手術的患者在醫學處理中選擇合理的治療決策。
