這是一個真實的故事：門診有個病人曾經妊娠期間發現了下肢靜脈血栓，當地血液科醫生給予低分子肝素治療，好轉後病人回社區醫院產檢，父母親得知她孕期使用了低分子肝素後建議她引產，因為擔心藥物會對胎兒產生影響，病人竟然在26周左右引產了，後來她再次備孕，反覆自然流產了3次。為何會出現這一現象？我們必須瞭解一些基本常識。
甚麼是低分子肝素，作用機理是甚麼？
低分子肝素是一種抗凝藥，與人體抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，激活AT-Ⅲ活性，抑制凝血因子Xa活性，能快速抑制體內、體外血栓和動靜脈血栓的形成，改善血流動力學，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合。
低分子肝素用來治療甚麼疾病？
* 預防和治療深部靜脈血栓/肺栓塞
* 血液透析時預防血凝塊形成
* 治療不穩定型心絞痛和非Q波心肌梗塞
* 預防與手術有關的血栓形成
* 腎病綜合徵
* 彌散性血管內凝血
* 各種原因引起的高凝狀態。
為何低分子肝素會用於婦產科？
婦產科有一部分疾病，如反覆自然流產、胎兒宮內發育遲緩、子癇前期、羊水減少、胎死宮內等病理妊娠現象，出現這些不良妊娠史的少數女性患者可能會有一種易栓傾向，稱血栓前狀態。血栓前狀態不一定發生血栓性疾病，但可能因凝血-抗凝機制或纖溶活性失衡，子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，導致子宮-胎盤循環血流灌注不良，甚至梗死，從而發生多種不良妊娠結局。低分子肝素會用於這些易栓的女性。
哪些人容易出現血栓前狀態？
1、 遺傳性易栓症：常染色體顯性遺傳病，是因遺傳性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而易發生血栓的一類疾病。
* 抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。
* 纖溶蛋白缺陷：異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物缺陷症、纖溶酶原活化抑制物-1增多等。
* 代謝缺陷：亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）突變和高同型半胱氨酸血癥。
* 凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。
* 凝血酶原G20210A，Factor V，Factor Ⅷ ，PAI-1 4G/5G，HPA-1，纖維蛋白原β鏈基因突變等。
2、 獲得性血栓：是具有遺傳性因素患者血栓事件的誘發因素，幾種獲得性因素並存時更易發生血栓，以靜脈血栓形成為主。
* 生理性高危因素 高齡（年齡≥35歲）、吸菸、肥胖（BMI≥27.0Kg/m2），孕期體重增長超過15Kg；妊娠期獲得性高凝血因子水平等等。
* 病理性高危因素 糖尿病，肝腎疾病，慢性消耗性疾病，脂質代謝異常，急性脊髓損傷或下肢癱瘓；高血壓、糖尿病史或家族史，靜脈血栓史或家族史。
* 產科高危因素 子癇前期及子癇、HELLP綜合症、胎盤早剝、胎兒生長受限（FGR）、羊水過少；妊娠劇吐、多胎妊娠、死胎及死產史、複發性流產等不良孕產史；產褥感染、產後出血等。
* 免疫性高危因素 系統性紅斑狼瘡（SLE）、抗磷脂抗體（包括抗心磷脂抗體或抗狼瘡抗體）陽性、特發性血小板減少症、免疫性腎病等。
* 醫源性高危因素 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）術後，卵巢過度刺激綜合症（OHSS），產後出血輸血，剖宮產或陰道手術助產，子宮破裂，術後應用止血藥，口服避孕藥等等。
低分子肝素在妊娠期的應用指南
2012年2月頒佈的《美國胸科醫師學會抗栓指南9》（簡稱ACCP9）為妊娠期血栓性疾病預防、治療和長期管理提供了最新、最全面、綜合的建議：
* 對於妊娠婦女，推薦低分子量肝素來治療和預防靜脈血栓栓塞（推薦級別：1B級）。
* 對於合併急性靜脈血栓栓塞的妊娠婦女，建議抗凝藥物的使用應至少維持到產後6周（總療程至少為3個月），優於較短的治療時間（推薦級別：2C級）。
* 對於符合抗磷脂抗體綜合徵的實驗室診斷標準，並有三次或三次以上的流產史而符合抗磷脂抗體綜合徵的臨床診斷標準的婦女，推薦產前使用預防劑量或中等劑量的普通肝素治療，或是預防劑量的低分子量肝素聯合低劑量的阿司匹林（75-100 mg/d）治療，優於不予治療（推薦級別：1B級）。
* 對於有遺傳性血栓形成傾向且伴有一次妊娠併發症病史的婦女，建議不予預防性抗栓治療（推薦級別：2C級）。
* 對於有2次或2次以上的流產史，但不符合抗磷脂抗體綜合徵或血栓形成傾向的診斷標準的婦女，不推薦予預防性抗栓治療（推薦級別：1B級）。
低分子肝素用藥注意事項有哪些？
使用劑量因人而異，不是越多越好。低分子肝素的使用可分為預防量和治療量兩種。如果無近期血管栓塞表現或相關病史的患者，推薦使用預防量；而有近期血管栓塞表現或相關病史的患者則提倡使用治療量；同時還要注意體重對用藥劑量的影響；用藥後血凝指標變化指導劑量調整等。
妊娠期安全性。低分子肝素屬於FDA妊娠用藥B類。低分子肝素對母體是相對安全的，藥物不良反應發生機會很小，如果應用肝素3～6個月，可引起骨質疏鬆、皮疹、藥熱等過敏反應，肝腎功能不全等情況，必要時調整劑量、更換藥物或停藥。對於骨質疏鬆，通常可以應用鈣劑及VitD預防。低分子肝素不分泌於乳汁中，在哺乳期可以安全使用。低分子肝素對胎兒是安全的，目前尚未發現它引起胎兒畸形的報道，它不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發生。
低分子肝素治療新進展有哪些？
低分子肝素除具備抗凝、抗血栓形成外，還有其他作用。如圖所示：
①它可以促進孕早期滋養細胞的增殖、侵襲和分化能力，影響滋養細胞分泌的b-HCG水平。但是，低分子肝素對滋養細胞的調節作用是雙相的，根據濃度的不同可抑制可促進，不是劑量越大越好。
②它可以競爭性結合抗磷脂抗體，避免抗磷脂抗體和血管內皮、血小板膜表面的磷脂結合，減少血管內皮的損傷。
③它抑制補體系統激活，減少和避免機體免疫炎症反應的發生。
④經典的抗凝、促纖溶作用，改善血流動力學。
⑤抑制中性粒細胞的趨化及吞噬作用。
此外，低分子肝素在一定程度上可以緩解高脂血症和改善脂質代謝。
所以，我們回到開頭的故事中，不難發現：這個病人是典型的易栓症患者，易栓症導致她三次自然流產，臨床的經典治療方案是：抗凝治療（低分子肝素+阿司匹林），而且妊娠期使用低分子肝素是安全的，不會影響母胎的健康，她的那次引產完全可以避免。
