人類的MHC就是人類白細胞抗原(HLA),每個人的HLA均可以識別自身需要的和不需要的物質,阻止外來侵入的發生,例如細菌、病毒或癌細胞等。當母方懷孕時,她的身體必須初步接受來自父方的HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盤),以及自身HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盤)的作用。胚胎和胎盤含有父方的蛋白質,父方基因可以影響胚胎和胎盤在母方體內的生長和入侵作用,而且必須以某種方法逃脫母方的免疫防衛。所以,在正常妊娠過程中,母方接觸父方抗原後能產生一種抗體,即“封閉抗體”,它能與胎盤細胞表面抗原結合,從而阻斷母方細胞毒性T細胞或自然殺傷細胞對胚胎髮動免疫攻擊,發揮保護胎兒、維持妊娠的作用。
所以,按理論來說,正常妊娠的女性體內應該可以檢測出“封閉抗體”,在同種免疫型複發性自然流產女性中,通常缺乏此種抗體。“封閉抗體”缺乏而導致的一系列反應是免疫系統淋巴細胞比例和功能的改變,如:具有細胞毒性的T細胞增多、具有免疫抑制功能的T細胞減少、自然殺傷細胞數量和毒性的增加等,胚胎和胎盤等成為免疫細胞攻擊的靶點,胎盤血管生成出現障礙。
但臨床上,不是所有的正常孕婦都能查出“封閉抗體”。為甚麼?
因為“封閉抗體”有很多種,至少包括:抗HLA-D/DR抗體、抗丈夫淋巴細胞毒抗體(APCA)、抗TLX抗體(滋養層及淋巴細胞交叉反應抗體,Ab1)、抗獨特型抗體(Ab2)、混合淋巴細胞反應封閉抗體(MLR-Bf)、抗Fc受體抗體等等,一般通過細胞毒性試驗或夫婦間的淋巴細胞混合培養反應來檢測,目前很多實驗室只測其中某一個指標來下診斷結論,往往不是很全面,所以很多人查不出“封閉抗體”是陽性。
80年代,美國 的Alan E. Beer醫生開始對“封閉抗體”缺乏的複發性自然流產患者進行免疫治療。甚麼是免疫治療?
免疫治療有兩種:主動免疫和被動免疫。
主動免疫:採用丈夫淋巴細胞/無關第三者的淋巴細胞給患者皮內免疫接種,治療目的是讓使患者產生上述各種抗體,如:封閉抗體。
治療特點:作用效果慢,維持時間長,缺乏特異性的指標來監測治療效果。
治療缺點:不適合懷孕後免疫出現異常患者的及時治療,因為作用效果慢,等起作用時,血b-HCG早就玩完了。
主動免疫治療療效監測,以患者血中出現封閉抗體為依據。目前日本及中國部分治療中心,給患者主動免疫後並不去監測上述指標的變化,直接備孕;有的治療後反覆追蹤封閉抗體是否產生,等有抗體後再備孕。但是眾多臨床研究發現:部分患者治療後並不能產生封閉抗體,但體內的T細胞毒性,免疫抑制T細胞功能,自然殺傷細胞毒性等均出現改變,免疫紊亂的局面有所改善。
被動免疫:採用丙種免疫球蛋白靜脈滴注,治療目的:降低細胞毒性T細胞毒性和數量、增加免疫抑制功能T細胞功能和數量、降低自然殺傷細胞數量和毒性,調節細胞因子的平衡,控制免疫炎症等。
治療特點:作用效果快,維持時間短,在體內2-3周代謝完。它不僅能用於同種免疫型複發性流產,還能治療自身免疫型複發性流產,如:抗心磷脂綜合徵,系統性紅斑狼瘡,乾燥綜合徵,川崎病等。
治療缺點:價格昂貴,並有過敏、發熱、噁心、肌肉痛和頭痛等副作用。
被動免疫治療效果監測的方法:測定T細胞、自然殺傷細胞、細胞因子等毒性和炎症因子水平的變化。
這兩種免疫療法在全球應用多年,療效雖然肯定,但各家報道的療效差異顯著,再次妊娠成功率波動在71%-100%,平均80%。其中療效百分百的報道,其實病例數只有2-4例,不是臨床大樣本研究結果,部分報道病例篩查不合格,還有部分報道沒有排除胚胎染色體異常對結果的干擾等等,所以如果想證實這兩種免疫療法的確切療效,必須進行嚴格的多中心大樣本臨床隨機對照實驗。
因為主動免疫和被動免疫治療存在很多亟待解決的臨床問題,而且也缺乏統一治療規範。美國FDA暫停主動免疫治療,但可以申請臨床研究,可以開展被動免疫治療;日本、菲律賓、中國很多醫療中心開展主動免疫治療,但各個中心治療方案不統一。由於實驗室條件限制,目前我院可以開展被動免疫(丙種免疫球蛋白)療法。