表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs；吉非替尼、厄洛替尼）在晚期非小細胞肺癌中的應用，雖僅短暫數年，但如橫空出世的黑馬，一經問世即顯示出強大的生命力和活力，與已有半個多世紀曆史的傳統化療並駕齊驅，代表著晚期肺癌兩種迥然相異、但又具千絲萬縷聯繫的治療模式。
縱觀EGFR-TKIs的臨床研究軌跡，折射出靶向藥物從臨床非選擇性（如BR21、ISEAL、INTEREST等研究）到選擇性(IPASS、First-SIGNAL等研究)，並最終進入基於分子標誌物選擇(NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL等研究)的個體化治療的必然發展歷程。而EGFR突變在個體化靶向治療所扮演的重要角色，貫穿於EGFR-TKIs一線、二線或維持治療之中。
一線TKIs治療：
EGFR突變篩選具舉足輕重的作用
IPASS研究首次通過多中心、隨機大樣本試驗顯示晚期非小細胞肺癌EGFR突變患者一線吉非替尼治療療效和無病進展生存時間優於標準化療，初步確立EGFR突變在個體化靶向治療中的地位。然而IPASS研究分子標誌物分析系回顧性研究，從而削弱了循證醫學的證據力度。近期，來自於日本及中國大陸三組多中心、基於EGFR突變狀態進行前瞻性研究的Ⅲ期隨機臨床試驗（NEJGSG 002、 WJOG3405、OPTIMAL研究）彌補了IPASS研究的不足。通過與標準的化療紫杉醇/卡鉑以及更為強勢的多西他賽/順鉑或吉西他濱/順鉑的比較，無可爭辯地證明EGFR突變在決定一線TKI治療中具有舉足輕重的作用。
EGFR突變在一線EGFR-TKI療效預測中的作用雖已塵埃落定，但兩大問題困擾臨床醫生。其一幾乎所有一線EGFR-TKI與標準化療頭對頭比較的Ⅲ期隨機臨床研究（包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405等研究），EGFR-TKI治療組PFS顯著延長，但OS的延長無統計學意義，原因何在？上述研究的樣本量均按照無病進展生存時間這一主要研究終點而非次要終點中位生存時間計算，樣本量可能未達檢驗出中位生存時間差異的把握度；其次，後續治療極大地影響OS,試驗組與對照組後續治療的不均衡可能影響OS的結果。因此未來富有挑戰性的研究應對兩組所有的後續治療進行限定，使之均衡，只有這樣才具可比性，獲得真實的OS。但如此嚴格的臨床研究在實踐中很難進行。
其二，對EGFR突變患者，甚麼是EGFR-TKI和化療的理想治療順序？在NEJ002研究中，一線化療失敗者94.6％接受吉非替尼治療，而一線吉非替尼治療失敗者67.5％交替至化療組，交替治療的幾率遠遠大於其他研究（IPASS組僅為39％）,但兩組治療的中位OS仍未達顯著差異。有專家推測 EGFR突變者無論EGFR-TKI置於一線抑或二、三線治療，總的中位生存時間應該相似，因EGFR突變不僅是預測因素，亦系預後因素。Rosell等的SLCG研究顯示EGFR突變者，厄洛替尼一線治療和二線治療的PFS和中位OS相似，似乎支持此種推測。但尚需一線及其後續交替治療均設計嚴格的前瞻性臨床研究證實。
在有關EGFR突變患者TKI與化療最佳順序的新的研究結果問世之前，筆者認為突變患者TKI一線治療相較化療有更大的獲益，其理由有三：（1）一線治療的療效極大地影響患者後續治療療效和總生存期，有效患者生存時間長於無效者，而EGFR-TKI在EGFR突變患者有效率為70％~80％，遠高於化療患者（30％~40％左右）；（2）一線治療後約10％~20％患者一旦疾病進展後即快速進入終末期直至死亡，此時一線治療的PFS與總生存期相近。突變患者TKI治療的PFS較化療患者延長3~8個月，此種延長在疾病進展者將轉化成總生存時間的延長；（3）中國人講究“天時、地利、人和”，在最佳時間、最佳狀態下給予最佳治療，其療效和生活質量可能優於相同方案在機體狀態下降時（二線或多線後）的治療。
TKIs維持：
EGFR突變扮演重要角色
維持治療始終是近年的研究熱點。理論上而言，一線治療達疾病控制者，給予一個與前期治療無交叉耐藥、且高效低毒的藥物維持，有可能延緩疾病進展時間，提高生活質量，進而延長總生存期，同時亦增加患者接受後續治療的機會。
自2005年Beleni教授在《J Clin Oncol》雜誌上發表第一篇有關紫杉醇維持治療的文章發表以來，維持治療經歷了從山窮水盡到柳暗花明的歷程。尤其JMEN研究結果公佈後，維持治療峰迴路轉，培美曲塞亦成為一線治療未進展者的一種選擇而進入NCCN治療指南。
近年公佈的SATURN研究因應用副反應小的小分子酪氨酸抑制劑作為維持治療，有可能更好地實現對維持治療藥物高效低毒的理念與追求而倍受關注。
這些研究雖因以安慰劑而非延遲二線治療為對照，研究設計上均存在一定的不足，但其全新的治療模式所帶來的生存時間的獲益不容忽視。在SATURN研究中無論EGFR突變與否,患者均能從厄洛替尼維持治療中獲益。但突變患者PFS的獲益程度是無突變者的4倍左右，由此可見突變患者維持治療的優勢淋漓盡顯。突變亞組總生存時間未獲陽性結果，其可能原因樣本量太小（僅49例）及安慰劑組約65％患者後續治療為EGFR-TKIs。
二線TKIs治療：
EGFR突變篩選增加勝算的機會
EGFR-TKI作為化療失敗後晚期非小細胞肺癌的二、三線標準治療已經成為不爭的事實，但TKI治療前需否進行EGFR突變篩選是近年來肺癌學家爭論不休的問題。
不象EGFR突變檢測在一線TKI治療中的強烈預測作用被多組前瞻臨床研究證實，其在二線治療中的作用各家報道不一，如ISEL、BR21、Trust等研究的回顧性分子標誌物並未顯示EGFR突變與TKI的相關性，但在INTREST研究中，EGFR突變者接受吉非替尼治療的中位PFS優於多西他賽化療組（7.0個月Vs 4.1個月，P=0.0012，HR=0.16），而突變陰性者兩種治療相似（1.7個月Vs 2.6個月，P=0.125，HR=1.24）。
導致此種不一致的可能原因是：上述EGFR-TKI二線治療的臨床研究分子標誌物分析均為回顧性，二線靶向治療前EGFR突變檢測大多利用一線治療前的活檢或手術切除標本進行。而化療對EGFR突變狀態有無影響？原發灶和轉移灶EGFR突變是否一致？此熱點問題受到目前國內外肺癌學家的極大關注。
近期國內外愈來愈多專家認為腫瘤的生物學特性在經過一系列治療後可能已經發生改變，本中心研究亦顯示一線化療後EGFR突變呈下降趨勢。因此只有每次治療前實時獲得的腫瘤信息才能較準確的反應腫瘤細胞特性。
結語
綜上，EGFR突變作為一線EGFR-TKI最強有力的預測因子已經不容置疑。其在維持和二線治療上的預測作用雖目前循證醫學的證據尚待加強，但結果已端倪初露。未來的方向將聚焦於前瞻性的基於分子選擇的維持治療和二線治療研究。
