藥源性神經病變（drug-induced neurological disorders，DINDs）亦即藥物所致的神經系統不良反應，是指由藥物引起的神經系統功能障礙或結構損害[1]。藥物對神經系統的損害是多方面的，可由藥物對神經的直接毒性作用所致，也可繼發於非神經系統的不良反應；症狀可在治療初始或突然停藥時出現，也可在用藥幾月甚至數年後發生；病變既可損害中樞神經系統（CNS），也可累及周圍神經系統（PNS）；可表現為神經症狀，也可呈現精神行為異常；其損害可短暫而可逆，也可持續而不可逆轉。臨床上如能儘早識別藥源性神經病變的症狀和體徵，及時採取相應措施，就能有效改善病情；倘若對有關臨床特徵認識不足，會延誤診斷和治療，導致不可逆轉的損害，後果嚴重。因而，提高對藥源性神經病變的認識具有重要的臨床實際意義。
1、 影響藥源性神經病變的因素
藥源性神經病變之所以常見，與神經系統對毒性化學物質十分敏感有關。
1.1 、機體因素
1.1.1、神經發育和老化 神經系統的結構異常複雜，其發育期冗長，以細胞遷移、分化和突觸修剪為特徵。腦基本結構的形成過程具有階段性，每一過程的進行均有賴於其前所有過程的順利完成，因此神經發育中任何過程受到毒性損害都會導致結構受損及功能障礙[2]。新生兒和嬰幼兒由於腦及血腦屏障（BBB）發育未臻成熟，因而易受藥物的毒性影響，即使藥物濃度很低時也可產生神經毒性作用。老年人則由於肝腎功能減退，藥物代謝酶活性降低，對藥物的排洩、代謝或解毒能力不足；加之老化過程中出現的神經元喪失和受體數目減少，神經遞質的貯存、釋放減少且滅活減慢，因此也十分容易發生神經系統不良反應[3-5]。
1.1.2、神經系統的結構特點 成熟神經細胞及其互連回路對於機體功能的維持至關重要。神經元是有絲分裂後細胞，不能再生，因此細胞死亡所致的後果無法被存活細胞的增殖修復所彌補。神經元又是非常活躍的細胞，其樹突往往碩大（如小腦的浦肯野細胞），軸突也可很長（如運動神經元），通過高效系統在細胞體及其樹突和軸突之間移動代謝產物（藉逆和順軸漿運輸）維持其功能，代謝需求量甚大，因而對缺氧和低血糖甚為敏感[2]。具有長突起的神經元更易在多個位點受到攻擊，包括胞體、樹突、髓鞘、神經節及末端突觸膨大等。
1.1.3、血腦屏障和血神經屏障 成人BBB能有效阻止循環中帶電荷分子或大分子化合物進入神經組織，但不能阻止脂溶性物質進入，也不能防止能破壞BBB的毒素的不良影響。BBB或血-神經屏障相對薄弱的區域包括與神經內分泌活性相關區域（如最後區、下丘腦、松果體）、屏障有孔隙的部位（如自主神經節），以及運動和感覺神經末梢，均是潛在的毒素侵襲點。此外，作用於CNS的藥物通常能通過BBB，它們在發揮治療作用的同時，可能損害神經系統。
1.1.4 、個體差異 遺傳因素是藥物作用個體差異的主要決定因素。藥物代謝酶相關的遺傳因子決定藥物代謝酶的結構和功能，從而影響藥物代謝。機體在發生CNS病變或損害如感染、缺血性或出血性病變及外傷時，BBB的通透性增高，因而在藥物治療過程中容易發生不良反應。有時疾病本身雖不影響BBB，但患者對某些藥物的敏感性增高，即使所用藥物的劑量不大也可出現神經系統不良反應，如阿爾茨海默病患者對鎮靜劑甚為敏感。非神經系統疾病，如肝腎疾病，低蛋白血癥、心功能障礙、水電解質紊亂及內分泌失常等，也是容易引起藥物神經精神不良反應的因素。
1.2、 藥物因素
1.2.1、藥物的代謝和扣押 諸多藥物經肝臟代謝，其代謝終產物往往無毒；但藥物經某些代謝步驟後其毒性增強。例如，由正己烷（n-hexane）轉化而來的2,5-己二酮（hexanedione）以及某些有機磷酸鹽代謝形成的活性臭氧具有神經毒性。扣押（sequestration）可使藥物及其代謝產物進入血漿脂質、蛋白質或身體脂類內而形成“排汙池”（sump），嗣後緩慢釋放而被解毒和排洩，從而不呈現神經毒性作用。然後，當藥物的積聚速率超過扣押、代謝和排洩的速度時，就可能出現毒性效應[2]。肝腎功能損害者發生藥物中毒的風險很高，甚至在很小劑量時也可產生毒副作用。
1.2.2 藥物的相互作用 聯合用藥時藥物可因相互作用而引起藥理或理化性質變化，或由於一種藥物抑制或增強另一種（或幾種）藥物的代謝酶活性而引起不良反應。合用藥物的種類越多，出現不良反應的幾率就越高。某些藥物在胃腸道內通過改變胃腸動力、pH值或菌群作用而影響同服的其他藥物的吸收，加重不良反應。不同藥物與血漿蛋白的結合率不同，當多種藥物同時進入體內時，會競爭血漿蛋白結合點，使親和力弱的藥物蛋白結合率降低，導致血漿中游離的藥物濃度增高，從而容易出現毒副反應。
1.2.3、 藥物的使用方法 用藥劑量過大或療程過長，給藥速度過快，進藥途徑不當、用藥間隔時間過長或過短以及停藥不當等因素均可引起神經系統不良反應。
2 藥源性神經病變的機制
2.1 、干擾腦組織能量代謝 藥物可能通過抑制ATP合成酶、解偶聯和影響H+來源等途徑影響腦的能量代謝。ATP是機體內能量轉移和利用的關鍵成分，在正常供氧情況下，ATP主要通過氧化磷酸化在線粒體內合成，僅小部分源自糖原分解。腦內糖原儲備極少，即使在靜息狀態下，糖原分解產生的能量最多隻能維持5分鐘，因此當ATP合成酶受抑時，就會造成腦能源供應不足。寡黴素（oligomycin）的神經毒性作用主要就是通過抑制ATP合成酶產生的。在生物氧化過程中，氧化是產能反應，磷酸化是吸能反應，氧化和磷酸化通常成對進行（偶聯作用）。如果在藥物作用下，磷酸化不能正常進行或發生氧化磷酸化解偶聯，則能量主要以熱的形式散發，不能形成ATP，導致能量供應不足，嚴重到一定程度即可干擾腦能量代謝。巴比妥類藥物中毒引起的神經系統症狀即與解偶聯有關。機體內的H+來源於糖、脂肪和蛋白質的脫H+過程（氧化），而腦內H+則主要來源於糖。有些藥物影響影響糖的代謝使腦的H+來源減少。如在胰島素等藥物治療過程中，有可能因誘發低血糖而影響腦內H+的來源而造成腦的能量代謝障礙，出現神經系統不良反應。線粒體容易受到內、外源因素（如氰化物、CO）的影響而受損。齊多夫定在治療艾滋病過程中可誘發線粒體肌病，與其損傷線粒體功能有關[6]。
2.2、 引起神經遞質代謝紊亂和受體敏感性改變 許多作用於神經系統的藥物影響神經遞質的合成、儲存、釋放和滅活等環節，可引起神經遞質代謝紊亂而導致神經系統不良反應。例如，5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑和三環類抗抑鬱藥通過抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT濃度增高而發揮改善抑鬱症狀的藥理作用，使用不當可出現5-HT綜合徵。多巴胺（DA）受體激動劑與阻斷劑是臨床常用藥物，前者包括去水嗎啡和左旋多巴等，後者如吩噻嗪類、丁酰苯類和硫雜葸類等抗精神病藥物，它們主要通過作用於DA受體發揮治療作用。長期使用這些藥物後，受體的敏感性可能發生變化，從而出現不良反應。左旋多巴和吩噻嗪類藥物出現的運動障礙可能與之有關。阿托品等抗膽鹼藥物所致的不良反應則與乙酰膽鹼及其受體受影響有關。
2.3 、藥物誘發的繼發性神經系統不良反應 藥物引起的非神經系統不良反應，有時也可引起神經精神障礙，稱為藥物誘發的繼發性神經系統不良反應，臨床上並非罕見。其機制與藥物引起水電解質紊亂、維生素缺乏、肝腎損害以及呼吸、循環或內分泌功能障礙等有關。
3 、藥源性神經病變的主要表現
藥物的神經系統不良反應涉及面頗為廣泛，包括CNS、PNS以及肌肉系統等，其症狀累及運動、感覺、自主神經功能以及精神行為等[7]。起病形式可為急性，也可為亞急性或慢性。
3.1、 中樞神經系統病變
3.1.1、 腦病 藥物通過對CNS的直接毒性作用（如抗癲癇藥、頭孢菌素、青黴素和免疫球蛋白）或干擾腦細胞的代謝過程（如低血糖和低血鈉）引起腦病。其起病形式有急性、亞急性和慢性三種類型，多數症狀較輕，在幾天內消退。典型症狀為頭痛、頭暈、噁心、疲倦、意識模糊、注意和短時記憶減退、運動協調障礙以及步態異常。嚴重者可昏迷，常見於用藥過量，藥物血濃度達中毒水平時；以三環類抗抑鬱藥、阿片類、苯二氮卓類和抗癲癇藥較易引起。可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS）表現為頭痛、癲癇和視力減退等症狀，多見於嚴重高血壓、先兆子癇、器官移植後應用環抱菌素或他克莫司等免疫製劑的病人；也可由阿昔洛韋、兩性黴素B、順鉑、阿糖胞苷、異磷酰胺和甲氨喋呤等藥引起[1,2]。
3.1.2 認知功能損害 認知功能與膽鹼能神經元的功能密切相關，膽鹼能活性降低時可出現幻覺、譫妄和認知損害。能引起譫妄狀態的藥物頗多，包括苯丙胺類、抗驚厥藥、抗抑鬱劑、抗結核藥、抗瘧藥、抗炎藥、強心甙類、利尿劑、降壓藥、H2拮抗劑、抗精神病藥、阿片類、擬交感神經藥和鎮靜劑等[9]。抗膽鹼能藥、降壓藥（如鈣拮抗劑、腎上腺素能製劑）、抗癲癇藥（丙戊酸鈉、苯妥因、拉莫三嗪）、抗精神病藥、苯二氮卓類、糖皮質激素、細胞因子（白介素、干擾素IFN-α）和去鐵草酰胺均可引起可逆的痴呆樣表現[1]。
3.1.3、 腦血管病 除避孕藥外，能引起腦血管病的藥物較為罕見[1,2,9]。藥物誘發腦血管病的機制可能為：① 藥物引起血液動力學改變。藥物可通過縮血管升壓、擴血管降壓、影響心臟傳導及心肌收縮力等改變腦血流供應，從而誘發或加重急性腦血管病。能使血壓升高的藥物，如擬交感神經藥、糖皮質激素類、促紅細胞生成素和環孢素等，均可誘發出血性腦血管病。降壓藥及硝酸酯類擴冠藥有可能誘發或加重缺血性腦血管病，主要因快速降壓導致腦動脈供應交界區域的供血不足，使發生分水嶺梗死。一些精神藥物及抗癲癇藥等能引起心率減慢、傳導阻滯、心律失常及心肌收縮力下降，使心排血量明顯減少，造成腦灌流不足，造成腦梗死；② 藥物引起血液流變學改變。促凝血藥和抗纖溶藥分別通過增強凝血功能和降低纖溶系統功能，使血栓形成，產生腦梗死。血小板功能抑制劑、抗凝劑、溶栓藥增加腦出血或出血性腦梗死的危險；③ 藥物引起血管病變。造影劑、縮血管藥如麥角製劑及降糖藥物造成低血糖均誘發持續性血管痙攣，損傷血管內膜。酒精、麻黃素類、苯丙胺等精神活性物質、某些抗生素、化療藥和避孕藥等藥物則引起自身免疫性血管內膜炎或直接使損傷血管內膜，使血小板聚集導致血栓形成，或使管壁脆性增加誘發顱內出血。藥源性腦血管炎主要累及小動脈，其病理特徵為僅有多形核細胞而無鉅細胞浸潤[10]。
3.1.4、頭痛 流行病學研究顯示8％以上的頭痛病例由藥物引起[11]。國際頭痛學會指出藥物過量性頭痛（medication overuse headache，MOH）是慢性每日頭痛（CDH）的重要組成部分。對藥物使用過量尚無絕對標準，通常認為使用曲坦類、麥角胺、阿片或複方鎮痛藥等藥物每月達10天以上，或使用普通止痛藥每月15天以上即為藥物使用過量。倘若這些藥物用於非頭痛患者時，很少發生MOH；而偏頭痛等患者較易發生MOH。其他尚有不少藥物可引起頭痛，包括血管擴張劑（硝酸鹽類、鈣拮抗劑、雙嘧達莫）、擬交感神經藥、降糖藥、抗生素、消炎藥、抗抑鬱藥、H2拮抗劑、激素類、質子泵抑制劑和抗癲癇藥等。一般而言，根據藥物攝入與頭痛症狀發作之間的時間關係可做出MOH的診斷，但由於頭痛為常見的臨床症狀，要確認頭痛是否系藥物所致有時尚有難度[9]。
特發性顱內高壓（IIH）為頭痛的特殊病因之一，其群體年發病率為1/10萬，但24～44歲的肥胖女性發病率要高出19倍；其中10％的病例因症狀嚴重而面臨失明風險。IIH的典型表現是持續性頭痛、短暫視覺模糊以及顱內噪音（耳邊蜂鳴聲或心跳聲等）[1]。體檢可見視乳頭水腫，有時出現外展神經麻痺和複視。腰穿顯示腦脊液壓力增高而成分正常。四環素、類視黃醇、糖皮質激素、雌二醇受體激動劑和拮抗劑、非甾體類抗炎藥、生長激素、西米替丁、萘啶酸、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基異f唑、胺碘酮和鋰鹽等均與IIH的發生有關[9]。應排除其他導致顱內壓增高的原因，如靜脈竇血栓形成等。
3.1.5 、癲癇發作 藥物誘發的癇性發作可見於癲癇或非癲癇患者，出現於給藥過程中或撤藥後。抗精神病藥、抗抑鬱劑、抗腫瘤藥（抗代謝藥、長春花鹼、異環磷酰胺和順鉑等）、抗生素（青黴素、頭孢菌素、喹諾酮類）、氨茶鹼和別嘌呤醇等均具有致癇性[12]，常伴發於藥源性腦病。少見的致癇藥物包括阿片類、巴氯芬、地高辛、多巴胺製劑、甲狀腺素和奧坦西隆[1]。撤藥性癲癇發作多見於服藥時間較長而突然停藥後幾天內，如巴比妥類、苯二氮卓類和巴氯芬[2]。
3.1.6 、小腦綜合徵 小腦功能受損的臨床特徵是共濟失調、構音障礙和意向性震顫，是慢性汞中毒最常見的特徵[9]。其他一些藥物如5-氟脲嘧啶、苯妥因、鋰鹽和丙烯酰胺過量也可引起小腦功能障礙[1]。苯妥因毒性所致的小腦綜合徵呈劑量依賴性，早期可逆；但若長期用藥導致小腦萎縮，則病變不可逆轉。氨基糖苷類、胺碘酮、巴比妥類、卡馬西平和哌嗪類等也可導致小腦綜合徵。
3.1.7、 錐體外系綜合徵 藥物引起的錐體外系不良反應較為常見，其機制涉及皮質與基底節之間DA、5-HT和NE複雜的相互作用。主要表現為帕金森綜合徵、肌張力障礙、運動障礙及震顫等[1,2,6,13]。可為急性、慢性或遲發性，通常可逆，但可復發。
急性肌張力障礙性反應可由DA耗竭藥如抗組織胺藥、抗精神病藥、止吐藥（多潘立酮、甲氧氯普胺）、丁苯那嗪和抗瘧藥引起，通常發生於用藥第1天，影響頭、頸和軀幹肌肉，出現縮頸、突舌、牙關緊閉和動眼危象[9]。神經安定劑惡性綜合徵（neuroleptic malignant syndrome，NMS）系由於紋狀體、下丘腦和脊髓的DA D2受體急劇受阻引起，是抗精神病藥所致的急性嚴重併發症。其特徵為高熱、意識水平波動、肌僵硬（常為軸性）、肌張力障礙、自主神經功能障礙以及血中肌酸激酶和肌紅蛋白濃度增高。常死於橫紋肌溶解、瀰漫性血管內凝血和急性腎功能衰竭，死亡率高達10％左右[9,14]。
慢性肌張力障礙可由抗帕金森藥（左旋多巴製劑和DA受體激動劑）、苯妥因、苯巴比妥和丁苯那嗪等藥引起。帕金森病常於清晨出現的腓腸肌或足部肌肉痙攣（晨僵現象），系由於對左旋多巴或DA激動劑的反應逐漸減弱（wearing-off）所致[9]。
遲發性綜合徵是一組由DA受體阻斷劑引起的延遲發作的異常不自主運動症狀群。以遲發性運動障礙（舌、面和下頜的節律性不自主運動）最常見，可出現於停藥幾年後。遲發性肌張力障礙（通常為面和頸）、靜坐不能（出現於神經安定劑治療中或停藥後3月內）、抽動（遲發性Tourettism）、肌陣攣（以頸肌或上臂肌居多，與藥物劑量高有關）和震顫均可由長期應用抗精神病藥所致，停藥後1/3病例症狀部分恢復，但鮮有完全恢復者[9]。以上綜合徵多發生於應用典型抗精神病藥後，而非典型抗精神病藥則少見[14]。
3.2 、 周圍神經病變
周圍神經病變可起源於神經元、軸突或髓鞘，使神經元或軸突功能喪失；或影響離子通道引起離子通道病而影響周圍神經；也可損害神經末梢而導致神經肌肉病變[2]。神經元病變較易累及感覺神經，本體感覺障礙較疼痛出現更早或更嚴重，但神經傳導速度可正常。脫鞘性周圍神經病由於雪旺細胞或節間髓鞘破壞所致，恢復程度取決於存活雪旺細胞的增殖和活化。軸突病系由於軸突破壞所致，逐漸發生，首先影響長軸突和遠端，感覺體徵常早於運動體徵[8]，隨之踝反射減弱，體徵進而向近端播散。有時即使已停藥，神經損害仍會進一步進展，隨後達高峰並因受損軸突的再生而逐漸恢復功能[9]，由於軸突的生長速度僅為每天1.5～3mm，故恢復非常緩慢，且常不可逆。軸突離子通道病與離子通道功能改變引起軸突傳導異常有關，常由天然毒素引起。
3.3 、肌肉疾病
藥物所致的骨骼肌損害相對少見，多數可能由實際上的失神經支配引起[2]，臨床上通常表現為肢體無力、肌痛、肌強直、肌陣攣、腫脹和肌肉萎縮等[15]。他汀類使用者有1％～5％出現肌痛或無力，嚴重者可出現橫紋肌溶解症。他汀類的骨骼肌細胞毒性依次為：西立伐他汀>氟伐他汀>辛伐他汀/阿託伐他汀/普伐他汀。貝特吉非貝特增加血漿他汀類濃度，增加肌病風險，故不應與他汀類合用[1]。四環素類、多粘菌素類、克林黴素、氨基糖苷類、苯妥因、鋰和氯丙嗪等藥可引起神經肌肉阻滯，重症肌無力患者應避免使用。青黴素和β阻滯劑偶可引起肌無力綜合徵。含有重氮膽固醇（diazacholesterols）或氯苯氧異丁酸（chlorophenoxyisobutyric acid）的除莠劑可引起肌強直；甘草、利尿藥和酒精濫用則可引起低鉀癱瘓。在去除相應制劑後骨骼肌可迅速再生，但嚴重者可因橫紋肌溶解導致急性腎功能衰竭而致命[2]。
4 、藥源性神經病變的處理原則
臨床上，凡遇疑有藥源性神經病變者，應立即詳細詢問病史，尤其要了解用藥情況，進行神經系統檢查及必要的輔助檢查，包括血液學、神經電生理學、神經影像學檢查及神經心理學測定[16]。若發現有神經系統症狀與體徵，則應判斷是原發疾病、一般藥物不良反應抑或藥源性神經損害等所致[17]。如為後者，則應酌情立即停藥、減小劑量或在維持原有劑量下嚴密觀察，並予以對症治療[2]。給以維生素類及必需微量元素可能有助於神經症狀的恢復。
