精索靜脈曲張的研究進展

　　精索靜脈曲張 (varicocele，VC) 是指精索的靜脈迴流受阻引起血液淤滯，導致蔓狀靜脈叢伸長、擴張和迂曲。VC 為導致男性不育的最常見原兇，在普通人群中的發病率約為 15％，而在不育男性中的發病率可高達 40％。
　　近年來，多數學者認為 VC 早在兒童或青少年即可發生，發病率亦很高，國外統計約為 4.1％，而國內報道的發生率為 5.7％，並且隨年齡增長而升高。VC 呈進展性，可導致睪丸發育障礙，進而影響精子生成、精液質量，最終導致不育，早期診斷並給予及時治療可有效的逆轉這一過程。因此，人們對青少年 VC 的治療愈發重視。本文就近幾年對 VC 的相關研究進展做一綜述。
　　一、解剖與病因
　　睪丸的血供來白睪丸動脈、輸精管動脈以及提睪肌動脈。睪丸及附睪靜脈彙集形成蔓狀靜脈叢，大部分經腹股溝管上行，於腹環處匯合成一條，稱為精索內靜脈。左側精索內靜脈於第一腰椎下緣呈直角匯入左腎靜脈，而右側則平第二腰椎以銳角匯入下腔靜脈。
　　VC 約 90％ 發生於左側，雙側者不足 20％，而單純右側者更為少見。左側發病率甚高與左睪丸靜脈獨特的解剖結構密不可分。
　　第一，先天性靜脈瓣缺如及關閉不全使靜脈迴流壓力增高，被認為是導致 VC 的主要原因，但屍檢亦發現，許多正常的睪丸靜脈亦無瓣膜；
　　第二，左精索內靜脈較有側長約 200px 且呈直角注入左腎靜脈，故血流阻力有所增加，然而這一解剖結構普遍存在，但不是所有人均患病，故並非是唯一致病原因；
　　第三，鉗夾現象 (nutcracker phenomenon)，左腎靜脈走行於腹主動脈與腸繫膜上動脈之間，易受擠壓（近端鉗夾現象），左髂總靜脈受左髂總動脈壓迫，使左精索靜脈迴流受阻（遠端鉗夾現象）。
　　總之，日前認為 VC 的發生受多種解剖因素的影響，尚無明確的單一致病因素。
　　二、VC 與男性不育
　　早在古希臘時期，Celsus 就指出 VC 影響睪丸發育。世界衛生組織 (WHO) 更將 VC 列為導致男性不育的首要原因，約 35％ 的原發性不育者患有 VC，而在繼發性不育者中這一比例更高達 75％。
　　VC 導致男性不育的具體機制尚未明確。近年來，隨著研究的不斷深入，認為內分泌紊亂、睪丸溫度過高、缺氧、氧化應激、循環毒素淤積、遺傳紊亂及自身免疫等可導致生殖細胞增殖能力下降與凋亡，最終導致不育，而其中又以氧化應激為主要致病因素。
　　1、VC 所致的後遺症
　　(1) 睪丸發育不良睪丸發育不良是 VC 對青春期患者睪丸產生的最顯著的影響。正常兒童兩側睪丸容積相差不應超過 2 ml，考慮到青春期睪丸受性成熟影響個體差異較大，一般以有側睪丸容積作為正常對照。
　　WHO 通過大樣本多中心研究已證實 VC 患側的睪丸容積減少，Mo ri 等進一步研究了不同程度 VC 與睪丸發育不良的關係，發現Ⅱ度及Ⅲ度患兒左側睪丸容積減少的發生率明顯高於正常兒童，就Ⅱ度及Ⅲ度而言，發生率無明顯差異，提示睪丸發育不良與 VC 程度無明顯關係。
　　(2) 精子發生受損  在成年患者中，精子發生受損主要表現為精子濃度及能動性降低，病態精子增多。通過對手術前後的睪丸組織進行活檢發現，VC 患者一系列組織學改變主要引起生殖細胞成熟障礙，包括生精上皮脫落、Leydig 細胞增殖、生精小管基底膜增厚、管腔狹窄以及間質纖維化等。
　　Iafrate 等發現，在 VC 患者的靜脈中，纖維結締組織漸多，而滋養血管漸少，甚至缺如。上述改變病程初期往往僅侷限於左側睪丸，隨著病情的進展，最終亦累及右側睪丸，因此建議儘早治療。
　　2、可能的病理機制
　　(1)氧化應激精子發生過程中，高度活躍的細胞產生大量的活性氧族 (R()S) 以及活性氮族(RNS)。在抗氧化物（如超氧化物歧化酶 SOD、維生素 E 等）的作用下，兩者保持動態平衡。研究發現，患有 VC 的男性不育患者其靜脈內 ROS 及 RNS 濃度升高，而抗氧化物濃度下降，兩者的失平衡導致氧化應激(OS)，進而損傷精子及睪丸組織。
　　4 醛基 2 羥基壬烯 (4-HNE) 是睪丸組織細胞膜脂質過氧化的主要產物，Shiraishi 等通過比較 VC 手術前後 4 HNE 的表達水平，發現術後 4 HNE 的表達明顯下降，認為睪丸組織氧化應激水平較高者應考慮手術治療。輔酶 Q10 是常見的抗氧化物，Festa 等通過給予 VC 患者口服輔酶 Q10 治療，提出了抗氧化劑治療的可行性。
　　(2)睪丸缺氧  近年來研究發現，VC 致使靜脈迴流淤滯、靜水壓升高，進而使睪丸局部缺氧，最終損傷睪丸組織。伴隨著缺氧的發生，睪丸組織亦會上調血管內皮生長因子 (VEGF) 等活性因子的表達，通過促進新生血管形成以代償組織缺氧。
　　近年來對低氧誘導因子 -la(HIF-la)的研究較廣泛，組織缺氧時，HIF-la 表達增多，促進血管壁重塑、新生血管形成以代償組織缺氧。另外，Minutoli 等研究發現，組織低灌注時，多聚脫氧核苷酸 (PDRN) 可與 A2A 受體結合，進而促進 VFGF 生成。進一步對 ELV 小鼠研究發現，外源性應用 PDRN 亦能有效地降低 VC 所致的睪丸損傷。
　　(3) 睪丸溫度升高  陰囊及睪丸溫度升高為公認的最有可能導致睪丸功能障礙的原兇。正常情況下，睪丸溫度為 35℃～36℃，低於體溫 1℃～2℃，而 VC 通過靜脈擴張使陰囊溫度平均升高 2.6℃，過高的陰囊溫度使生殖細胞增殖、功能受損，進而影響生育。
　　Kanter 等通過小鼠研究發現，陰囊溫度過高時，增殖細胞核抗原表達下降，末端脫氧核糖核酸轉移酶介導的原位缺口末端標記活性增高，Sertoli 細胞及精子細胞線粒體退化、光滑內質網膨脹，進而影響精子發生。另外 Chan 等指出，陰囊溫度升高時，熱休克蛋白 (HSP)70、90 表達上調，並且與 os 密切相關，最終導致細胞凋亡。
　　三、診斷
　　1、體格檢查
　　通常情況下，青少年 VC 是無症狀的，偶兇陰囊墜脹、睪丸不適就診，故診斷多依賴於常規查體。檢查時，受試者應位於溫暖的室內，分別取站立位及仰臥位以觀察症狀變化情況。日前通用的診斷標準為：I 級（輕度），觸診不明顯，但 Valsalva 試驗可出現；Ⅱ級（中度），外觀無明顯異常，觸診捫及擴張的靜脈；Ⅲ級（重度），曲張靜脈如成團蚯蚓，觸診及視診均極明顯。
　　原發性 VC 者，站立位時症狀明顯，仰臥位後症狀可消失，而對於繼發性 VC 者，改變體位後症狀無明顯變化。對局部體徵不明顯者，可採用 Valsalva 方法進行檢查。另外，通過體格檢查亦可初步瞭解睪丸質地及大小等。
　　2、輔助檢查
　　考慮到體格檢查存在較大的主觀性，許多客觀的檢查方法常用來輔助診斷 VC，如彩色多普勒超聲、靜脈造影、放射性核素陰囊閃爍顯像術等方法。
　　(1) 睪丸容積的測量測量睪丸容積可瞭解睪丸受損情況。多數學者認為，VC 越嚴重，患側的睪丸越小。測量方法包括視覺比較、尺測、Prader 模具、Takihara 模具及超聲等。日前認為 B 型超聲是測量睪丸大小最準確的方法。
　　睪丸容積的計算公式為：睪丸容積 (ml)= 睪丸長度 (mm)×寬度 (mni)×厚度 (mm)×0.521。青春前期正常睪丸容積約為 1-2 ml，當容積超過 3 ml 時，通常被認為是青春期的開始。11-16 歲睪丸容積可增至 16 ml。左右兩側睪丸大小可有所差異，但無統計學意義。
　　對 VC 患兒而言，睪丸萎縮指數可作為判斷睪丸發育情況的一個有效指標。萎縮指數 =（右側睪丸容積左側睪丸容積）／右側睪丸容積×100％，當萎縮指數 >15％ 時認為存在睪丸萎縮。Robinson 等指出，對於青少年患者而言，當萎縮指數 >20％ 並且最大反流速度 >38 cm/s 時，等待觀察往往效果欠佳，應行手術治療。
　　(2) 精液分析  成年 VC 患者精液分析顯示精子濃度及能動性降低，病態精子增多。經過手術治療 VC 後，約 70％ 患者的上述指標有所改善，其中精子能動性改善尤為顯著。
　　多數學者認為 VC 對青少年精液的影響與成人相似，因此，日前精液分析亦用來評估青少年患者睪丸的功能。另外，近來 Zylbersztejn 等對青少年患者精漿在蛋白組學水平進行檢測，發現與精子發生及睪丸功能有關蛋白的表達異常，為精液分析提供了新的研究方向。
　　然而，日前對於青少年精液分析仍存在以下問題：首先，青少年精液獲得較困難。其次，青春期精子處於不斷成熟中，尚無特定的精液指標。
　　四、治療
　　1、治療的時機及效果
　　(1) 治療的效果  既往部分學者認為 VC 手術治療的療效值得懷疑。然而近年來，多個 Meta 分析指出，患有 VC 的不育男性，經過手術治療後，其精子濃度及能動性明顯改善，配偶自然懷孕率亦增高。Li 等通過 meta 分析指出，對於睪丸萎縮指數 >10％ 的青少年 VC 患者而言，手術治療能明顯降低 VC 對睪丸發育及精子發生的影響，且術後平均約 76. 5％ 的患兒睪丸存在顯著的“追趕”生長。
　　(2) 治療的時機  目前，青少年 VC 手術時機的選擇仍存在爭議。近年來，越來越多的學者認為 VC 對睪丸的損害在疾病的早期即可發生，有效的治療可逆轉這一損害。但考慮到並非所有 VC 均可導致不孕，並且發育不良的睪丸存在白然“追趕”生長可能，加之青少年的下丘腦垂體性腺軸尚未發育成熟，精液指標存在個體差異，兇此對於青少年 VC 手術治療的指徵尚未統一。
　　日前多數研究認為對青少年患兒進行預防性手術並不可取。只有具備以下條件時，需考慮手術治療：①患側睪丸明顯減小 (萎縮指數>20％，最大反流速度 >38 cm/s）；②合併其他影響生育的睪丸病變；③雙側均可觸及精索靜脈曲張（Ⅲ級）；④精液分析存在異常（大齡青少年）；⑤陰囊墜脹等不適主訴。
　　2、治療方法
　　VC 的治療包括手術治療及保守治療。多數學者認為手術治療是有效、可靠的方法。理想的手術方法應為既可治癒 VC、保證睪丸功能不受影響，又能降低術後併發症及複發率。目前常用的手術方式可分為三大類，即開放性手術治療，腹腔鏡／機器人／顯微鏡技術以及經皮精索靜脈穿刺栓塞。手術併發症包括鞘膜積液及睪丸萎縮等。
　　(1) 開放性手術  常用的術式有：經腹股溝精索靜脈結紮術（Ivanissevich 術式）、腹膜後精索靜脈高位結紮術（包括結紮所有精索組織的 Palomo 術式及選擇性保留動脈的術式）。Palomo 術式與另兩種術式相比術後複發率較低，且罕有睪丸萎縮。
　　然而，Zampieri 等將 122 名 13-16 歲 VC 患兒隨機分為兩組分別行 Palmo 術式及選擇性保留動脈術式，患兒年滿 1 8 歲後進行精液分析，發現行保留動脈術式的患兒其精子量、密度、能動性及正常精子數日較 Palmo 術式組患兒明顯升高，但其術後複發率亦較高。
　　(2) 腹腔鏡／機器人／顯微鏡技術  近年來，微創技術因其損傷小、恢復快等優點，越來越多地應用於臨床治療。Gomez 等通過對 98 例平均年齡 12 歲的 VC 患兒行腹腔鏡下 Palmo 手術，指出其具有複發率低、副作用少的優點。但他們亦統計發現術後併發鞘膜積液的概率高達 24. 5％，針對這一併發症，近年來臨床上應用染色技術以較好的保留淋巴管，進而維持迴流通暢、減少鞘膜積液的發生。
　　由於傳統腹腔鏡手術腹部存在 3 個切口．近年來人們發明了單孔腹腔鏡技術。Lee 等通過隨機對照試驗肯定了其療效，並指出，與傳統腹腔鏡技術相比，後者術後患兒疼痛較輕，恢復較快。另外，機器人輔助腹腔鏡技術 (RALV) 近來亦嘗試用於治療 VC，但尚需進一步明確其療效。
　　顯微鏡技術為另一常用的微創技術。俞能旺等：對 35 篇文獻共 4 555 例患者進行分析指出，顯微鏡下外環下精索靜脈結紮術的自然致孕率、複發率、睪丸鞘膜積液發生率分別為 42. 8％、0.8％、0.6％，顯著優於其他幾種術式，認為顯微鏡下外環下精索靜脈結紮術可作為治療精索靜脈曲張的“金標準”。
　　(3) 經皮精索靜脈穿刺栓塞經皮精索靜脈穿刺栓塞術亦為常用的方法之一，分為順行及逆行兩種方法。其優勢在於損傷小、恢復快，能清楚觀察到精索內靜脈血液反流，不會誤傷精索內動脈。但考慮到射線暴露、栓塞劑誤栓、移位等潛在風險，日前較少應用於青少年。
　　五、展望
　　綜上所述，VC 為導致男性不育的常見原因，隨著研究的不斷深入，人們對於 VC 的病兇、診斷、治療有了更多的瞭解，近年來腹腔鏡、顯微鏡等微創技術的應用為 VC 治療提供了更多的選擇。未來的研究仍需集中在 VC 導致男性不育的具體發生機制、青春期 VC 患者成年後不育的預測指標等方面，從而為更好的治療 VC 提供方向。