肺癌靶向治療

　　肺癌目前是世界範圍內發生率和死亡率第一的惡性腫瘤，雖經多年努力，總的治療效果仍不樂觀。進入二十一世紀以來，以表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶標的分子靶向藥物的出現為肺癌的治療帶來了新的希望和手段，以Gefitinib（ZD1839，易瑞沙，阿斯利康公司）和Erlotinib（OSI-774，特羅凱，羅氏公司）為代表的酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）是目前被多國批准並被廣泛應用於進展或難治性非小細胞肺癌的小分子靶向藥物。最初的臨床實踐發現，經化療失敗的非小細胞肺癌病人對TKI藥物治療的總有效率可達10％以上，而對TKI藥物有效的病人可在症狀改善、病灶控制和生存時間等方面獲得明顯益處。進一步的亞組分析還發現，東方人種、腺癌、女性和不吸菸是TKI藥物治療的優勢人群，通過這種優勢人群的選擇可使TKI藥物的有效性升高到40％以上。但不容忽視的是，這些用以選擇優勢人群的臨床特徵實際上並沒有真正反映腫瘤的本質，採用這些臨床特徵選擇病人之所以能取得良好效果，可能是由於這些臨床特徵與腫瘤的生物學特性之間本身就存在密切關係，因此對TKI藥物優勢人群的選擇可能以生物學指標會更為準確。2004年，在“科學”和“新英格蘭醫學雜誌”等期刊上發表了幾篇關於EGFR突變與TKI藥物敏感性關係的研究，發現EGFR突變的病人使用TKI藥物的有效性高達71~100％，這些結果引起了人們的高度重視和對TKI藥物治療人群選擇方法的深入探討。
　　這篇發表於2005年的研究出自美國的Memorial Sloan-Kettering癌症中心，他們在2004年即發現EGFR突變的肺癌病人對TKI藥物有很好的反應性[6]。也許是意識到RAS基因是EGFR信號傳導通路下游重要的調節因子，抑或是認識到KRAS和EFGR基因突變在同一個腫瘤組織中是互相排斥的，意味著KRAS和EFGR基因在肺癌的進展中可能起同樣重要作用，所以該研究探討了KRAS基因突變與TKI藥物治療肺腺癌敏感性的關係。該研究共收集了60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治療，與病人相對應的標本均收集自TKI治療前。結果該研究發現，KRAS基因突變與肺腺癌病人對Gefitinib或Erlotinib單藥治療的原發耐藥密切相關。在38例對TKI不敏感的病人中有9例病人的腫瘤組織中存在KRAS基因突變，而在客觀緩解的21例病人中沒有一例存在KRAS基因突變；此外，有77％的敏感病人存在EGFR突變，而不敏感的病人中無EGFR突變存在。因此，研究者認為在對TKI治療進行病人選擇時應同時判斷EGFR和KRAS兩個基因的突變情況，以提高TKI靶向治療的命中率，減少不必要的“過度治療”。這項研究的臨床意義有以下幾個方面：
　　1、進一步證實了EGFR對TKI治療效果的預測作用，發現17例有EGFR突變的病人對TKI治療全部敏感。
　　2、較早探討了KRAS基因突變與TKI藥物原發耐藥的關係，改變了以往單獨利用EGFR進行療效預測的局面，認為對EGFR無突變的病人是否需要TKI治療可參考KRAS的狀態。
　　3、發現KRAS第2外顯子的突變與肺腺癌對TKI藥物原發耐藥密切相關，有KRAS基因突變的腫瘤經Gefitinib或Erlotinib治療後不會有腫瘤的縮小。4、對TKI藥物敏感的病人均沒有KRAS基因突變。
　　作為一項探索性的轉化研究(Translational research)，該研究無論在樣本量、病例的選擇和對照的設置等諸多方面都存在不足，但由於該研究所取得的是有或無的研究結果（21例敏感者中無一例存在KRAS基因突變），這無疑增加了結果的可信度和繼續深入研究的必要。事實上在隨後的一些大型研究中，也均證實了該研究的結果。通過對BR21研究中所收集的病人標本進行檢測，結果發現存在KRAS基因突變的的病人對Erlotinib治療的有效率低，生存期也顯著縮短（HR 1.63； p=0.03）。BR21的數據提示，KRAS基因突變與肺癌患者對TKI藥物的原發耐藥有關，利用KRAS基因檢測可以為TKI藥物治療病人的篩選提供重要參考。在另一項名為TRIBUTE的大型隨機對照研究中也得出類似的結果[8]，通過對TRIBUTE研究中所收集標本的檢測和分析，該研究發現在接受標準化療加Erlotinib治療的病人中，如存在KRAS突變則生存時間明顯縮短，提示KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。
　　現在已有許多大型醫療中心正在採用EGFR檢測進行TKI藥物治療病人的選擇，實踐證明，通過EGFR檢測可使TKI的有效率提高到80％以上。相信，通過聯合KRAS基因檢測將會進一步提高TKI藥物治療的命中率，節約醫療成本。正是基於以上證據，2008年NCCN肺癌診療指南也指出對有EGFR突變（或拷貝訴增加）、無KRAS突變和不吸菸的晚期非小細胞肺癌病人可使用Erlotinib進行一線治療。
　　目前，除就EGFR和KRAS基因對TKI的預測效能進行前瞻性研究以外，還有一些研究正在探討PTEN、Raf和PI3K-Akt等EGFR下游通路激活對TKI治療效果的預測作用。美國的一些機構也聯合成立了“非小細胞肺癌分子分析工作組”（The Molecular Assays in NSCLC Working Group），以期對TKI治療中的基因檢測進行標準化流程制定。此外，目前還有一些研究正在探討通過檢測血清或皮膚等外周組織中EGFR等腫瘤標誌物水平來預測TKI療效。