肺癌的分子靶向藥物介紹

　　眾所周知，肺癌的早發現、早治療對長期生存非常關鍵。但是由於肺癌早期的症狀往往表現不是非常明顯，而且早期診斷的手段有限制，因此將近70％非小細胞肺癌患者發現時已是局部晚期或發生轉移；此時常規治療手段為傳統放射治療和化學治療，患者往往要經歷難以忍受的藥物毒副反應，許多患者因此不能完成治療治療方案。而目前開始流行的分子靶向藥物（易瑞沙、特羅凱）則為破解這一難題提交了一份滿意的答案。
　　分子靶向藥物雖然只有數十年的歷史，但是由於療效明確，不良反應輕的特點，迅速在臨床得以應用，稱為治療肺癌的四大療法之一，即手術、放射治療、化學治療、分子靶向治療。
　　目前分子靶向藥物主要分為三類。第一類為表皮生長因子抑制劑。常用藥物為特羅凱、易瑞沙。其主要機理是通過與特定的靶點（表皮生長因子受體，EGFR）結合，啟動相應的信號通路，最終達到控制肺癌生長的作用。第二類為抗血管生成抑制劑，如阿瓦斯丁。其主要機理是阻斷腫瘤新生血管的生成，從而使腫瘤生長缺乏足夠的營養，最重達到餓死腫瘤的目的。目前這兩類藥物都在臨床得以廣泛應用，被美國癌症綜合治療機構確立為標準治療方案的藥物之一。第三類為免疫靶向藥物，正處於臨床研究之中，但已經顯示了較好的治療效果，且不良反應較小。
　　具體應該選用何種分子靶向藥物，一定要在腫瘤科醫生的指導下應用，切忌自己在網絡上隨便買藥應用。因為，一方面藥物的質量難以保證，更重要的是一旦藥物無效，反而具有一定的不良反應。特殊的例子如：部分患者有肺間質性病變的病史，但是患者應用靶向藥物沒有經過基因檢測，療效不佳並且出現間質性病變加重。
　　應用分子靶向藥物注意事項：
　　1、一定要在腫瘤內科醫生指導下應用。因為作為四大療法之一，它不能代替其他療法，腫瘤科醫生會在綜合治療理念的指導下，合理安排不同療法的有效組合，力爭達到最佳療效。反之，患者自己用藥，將破壞治療的整體性，不僅達不到預想的效果，反而影響其他有效療法的實施。
　　2、應用前最好明確肺癌細胞的病理類型和基因背景。2014年美國臨床腫瘤學會制定的治療指南強調分子指南。多數情況下，檢測一個鱗癌標誌物（p63）和一個腺癌標誌物[甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）]即足夠。對於腺癌、大細胞癌或未分類的NSCLC，ALK檢測為1類推薦，檢測也不僅侷限於肺腺癌。建議表皮生長因子受體（EGFR）±ALK作為NSCLC多重或新一代測序的兩個靶點進行檢測，尤其是不吸菸或標本較小的鱗癌及混合組織學類型患者。對EGFR突變和ALK重排陰性患者，可考慮行其它突變檢測。作為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對的敏感突變，建議檢測EGFR外顯子21的L861突變和外顯子18的G719突變。
　　病理標本可以從手術標本、痰、胸水、淋巴結等處獲得。而基因背景檢測主要採用腫瘤標本法，但是目前國內已經有科研單位（上海）開發出採用外周血檢測的新方法，而且準確率和腫瘤標本相似，解決了難以採集到腫瘤標本患者的困難。臨床研究發現，通過EGFR檢測可使靶向藥物的有效率提高到90％以上，極大地節約了醫療成本。目前的情況時易瑞沙在亞洲應用的療效較好，尤其是不吸菸的女性腺癌患者，而特羅凱則傾向於應用於男性鱗癌患者。當然，具體情況需結合患者的具體情況進行分析。
　　3、注意及時進行評估。一般一個月就可以表現出臨床症狀的改善。如咳嗽、咳血、胸痛減輕等。兩月進行胸部CT或者PET/CT進行評估。如果效果不好，及時停藥，以免延誤病情。
　　4、注意不良反應的處理。雖然靶向藥物的不良反應很小，但是還存在一定的副作用。易瑞沙和特羅凱常見的有皮疹、痤瘡、皮屑、皮膚乾燥、腹瀉等，另外肺間質改變為發射率較低但是後果嚴重，已經發現要求立即停藥；此外，較嚴重的腹瀉經處理後仍不好轉者也要求停藥。好轉者可考慮減量應用，另外，部分患者出現肝功能障礙，因此要求定期複查肝功能。而阿瓦斯丁由於治療是要求住院應用，所以監控不良反應較方便，不再贅述。常見不良反應：胃腸穿孔/傷口開裂綜合症；出血；高血壓危象；腎病綜合徵；充血性心力衰竭。處理主要有專業醫務人員進行。
　　5、耐藥問題。靶向藥物TKI原發耐藥和KRAS突變相關，獲得性耐藥和EGFR激酶區（如T790M）第二位點突變、其他激酶（如MET）擴增、NSCLC向小細胞肺癌的組織學轉化以及上皮間充質轉化（EMT）相關。如果發生耐藥則考慮採用化療。
　　6、針對不良反應的中醫藥治療。根據對患者應用靶向藥物的長期觀察和隨訪，我認為，靶向藥物的不良反應中醫藥治療辨證治療應為血熱、溼熱為主，日久常兼夾脾虛、陰虛。治療上採用中醫藥綜合治療，對皮疹和腹瀉等不良反應取得了良好的效果。