一、感染：感染是肺氣腫的病因中最值得注意的因素之一。病毒、細菌和支原體是本病急性加重的重要因素。病毒主要為流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等，細菌感染以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及葡萄球菌為多見。
二、空氣汙染：大氣中的有害氣體如二氧化硫、二氧化氮、氯氣等損傷氣道粘膜和其細胞毒作用，使纖毛清除功能下降，粘液分泌增加，為細菌感染增加條件，這也是肺氣腫的病因之一。
三、蛋白酶-抗蛋白酶失衡：蛋白水解酶對組織有損傷、破壞作用，抗蛋白酶對彈性蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制功能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結構免受損傷和破壞的主要因素。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可導致組織結構破壞，成為肺氣腫的病因之一。
四、吸菸：肺氣腫的病因中最重要的，菸草中含焦油、尼古丁和氫氰酸等化學物質，可損傷氣道上皮細胞，使纖毛運動減退和巨噬細胞吞噬功能降低。
菸草、煙霧還可使氧自由基產生增多，誘導中性粒細胞釋放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系統，破壞肺彈力纖維，誘發肺氣腫形成。煙齡越長，吸菸量越大，肺氣腫患病率越高。
五、職業性粉塵和化學物質當職業性粉塵及化學物質：如煙霧、過敏原、工業廢氣及室內空氣汙染等，濃度過大或接觸時間過長，均可能產生與吸菸無關的肺氣腫。
