一些女性可能難以懷孕,原因在於她們的卵巢不能釋放出(排卵)卵子。不孕不育專家可能使用藥物刺激排卵,幫助這些女性懷孕。這些藥物通常有兩種使用方法:(1) 促使不能定期排卵的患者排卵 及 (2)促使多個卵子發育並一次性排放。
將近 25%的不孕女性有排卵問題。這些女性可能排卵次數較少或者根本不排卵(排卵停止)。這些藥物可幫助女性更有規律地排卵,從而增加受孕幾率。這些藥物,時常稱其為“促排卵藥”,也可改善胞宮或子宮內壁(子宮內膜)。在某些情形下,這些藥物可能用於促使多個卵子一次性發育。此過程通常需要在女性接受超數排卵及子宮內授精 (IUI) 、體外受精 (IVF)、捐獻卵子或冷凍卵子(卵子或受精卵[胚胎])時進行。
正常生殖解剖構造
卵巢由兩個小器官組成,每個大約 1?英寸長,3/4 英寸寬,位於女性骨盆中。卵巢附著於子宮(胞宮)的兩側,通常位於輸卵管下方。在出生時,女性的兩個卵巢中大約有一兩百萬已經形成的卵子。不同於一生中都能夠產生精子的男性,女性在出生時卵子的數量就已經限定。隨著年齡的增長,大多數卵子會自然凋亡(就如頭髮和皮膚細胞凋亡一樣)。在女孩達到青春期時(平均為 10-13 歲左右),她仍餘有大約 400,000 個卵子。在女孩經期開始正常(接近每月一次)後,卵子在卵泡(卵巢內一個充滿液體的卵囊,其中含有卵子)內成熟。激素水平達到標準水平時,卵子便會從卵泡中釋放出來(排卵)。輸卵管的傘毛(手指狀的突起)拂過卵巢並使釋放出的卵子進入管內。如果遇上精子,卵子一般會在輸卵管內受精。受精卵(現在稱為胚胎)開始分裂,並通過輸卵管進入子宮,在子宮內膜(子宮內壁)著床。
經期分為三個階段:卵泡期、排卵期和黃體期。
卵泡期
卵泡期大約持續 10 到 14 天,從經期第一天開始持續到黃體生成素 (LH) 高峰。在卵泡期,下丘腦(位於大腦中的腦下垂體正上方的一個器官)釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)。此激素通知腦下垂體釋放促卵泡激素(FSH),後者通過血液進入卵巢。每個月,大腦都會釋放 FSH 以刺激卵巢中的若干卵泡發育,每個卵泡都含有一顆卵子。一般而言,只有一個卵泡會成為優勢卵泡,其中所含的卵子完全成熟;而其他卵泡將停止發育,且其中的卵子將凋亡(稱為閉鎖)。優勢卵泡尺寸變大,並向血液中釋放一種稱作雌激素的激素。雌激素水平升高會使垂體放慢產生 FSH 的速度。雌激素還會使子宮內壁(子宮內膜)開始準備好迎接可能的懷孕。
排卵期
排卵期從 LH 高峰開始,至排卵(卵子自主力卵泡中釋放)結束。當臨近排卵時,雌激素水平升高並觸發腦下垂體洶湧釋放 LH。LH 高峰開始後大約 32 至 40 小時發生排卵。
黃體期
黃體期從排卵後開始,通常持續大約 12 到 16 天。卵子被釋放後,曾經含有排出的卵子而現在已排空的卵泡成為黃體。黃體產生一種稱作黃體酮的激素,幫助子宮內壁做好胚胎著床和懷孕的準備。卵子釋放並被輸卵管拾取,受精就在管中發生。如果精子使卵子受精,胚胎將通過輸卵管傳輸,並在排卵後 4 到 5 天到達子宮。胚胎一旦進入子宮,便開始附著在子宮內膜(子宮內壁)上,此過程稱為著床。排卵後大約 11 到 13 天,如果未發生著床,卵巢產生的黃體酮和雌激素將逐漸減少。這導致子宮內膜分解並開始脫落,這就是月經(也稱作經期)的由來。隨著月經開始,新的排卵週期隨之開始,垂體分泌的 FSH 水平升高,刺激另一組卵泡發育。
正常排卵的女性激素週期。卵泡期是卵泡發育並分泌雌激素的階段。排卵期是一個時長 48 小時的期間,其特點是 LH 急劇上升和釋放卵子(排卵)。黃體期的特點是分泌大量的黃體酮和雌激素。
每個月經期有規律的女性很可能也會每個月排卵,排卵發生在每次經期第一天之前大約14 天。但須記住的是,即便女性從不排卵,她的子宮也會出血。檢測排卵的方法有幾種,包括使用測量排卵實際發生前 LH 高峰的家用排卵預測試劑盒。基礎體溫 (BBT) 圖表可用以追蹤排卵後的體溫升高情況。其他測試包括測量黃體期內血液中的黃體酮水平、超聲波監測卵泡,以及通過子宮內膜活檢檢測黃體酮對子宮內膜的影響(最後一項測試已很少進行)。
治療:促排卵藥
誰需要服用促排卵藥?
經期不調(排卵過少)或無經期(閉經或排卵停止)的女性可能出現卵巢功能異常。這些女性可能服用藥物使排卵恢復正常。開藥前,醫生應嘗試確定排卵問題的起因。排卵問題的一些潛在原因包括多囊卵巢綜合徵 (PCOS)、垂體產生的 LH 和 FSH 水平過低、卵巢對正常水平的 LH 和 FSH 無反應、甲狀腺疾病、催乳素水平升高(高催乳素血癥)、肥胖、飲食失調或體重劇減和/或鍛鍊過度。有時起因可能無法確定。卵巢功能異常的女性服用促排卵藥後一般能夠誘導排卵。
通過促排卵藥誘導排卵也用於卵巢功能未出現異常的患者。其目標在於刺激卵巢在每次週期產生一個以上的卵泡,導致多個卵子釋放,以期至少有一顆卵子受精併成功懷孕。這被稱作控制性卵巢刺激 (COS) 或超數排卵,並且可以通過口服或注射藥物來完成。COS 與性交或子宮內授精 (IUI) 結合使用,通常是對輸卵管暢通之女性所患幾類不孕症的初步治療。COS 也是多數 IVF 治療的重要部分。
在為 COS 使用促排卵藥之前,建議先確認輸卵管處於暢通無阻的狀態。這可以通過向輸卵管內注射染劑(子宮輸卵管造影HSG),或使用一種帶光源的望遠鏡觀察下腹內部(腹腔鏡檢查)來加以確認。輸卵管阻塞的患者使用促排卵藥無法懷孕,或可能出現宮外孕(子宮外懷孕)的風險。輸卵管阻塞的患者不應進行誘導排卵,除非誘導排卵的目的是收集卵子以備施行 IVF。
開始超數排卵誘導前,男性伴侶應接受精液分析,以幫助決定誘導排卵是否應與性交、IUI 或 IVF 結合使用。
常用處方藥
最常用的處方促排卵藥為克羅米酚 (CC)、芳香化酶抑制劑(比如來曲唑)和促性腺激素(FSH、LH、人絕經後促性腺激素 (hMG)、人絨毛膜促性腺激素 (hCG))。其他用於誘導排卵的藥物包括溴麥角環肽、卡麥角林、GnRH、GnRH 類似物和胰島素增敏劑。
克羅米酚 (CC)
克羅米酚是最常見的促排卵處方藥,用於刺激排卵過少或閉經的女性排卵。該藥還與 IUI 一併用於促使多個卵泡發育,用以治療原因不明的不孕症,並作為不能或不願採取更積極治療之患者的療法。
CC 的標準劑量為每天 50-100 毫克 (mg) 克羅米酚,連續使用五天。週期初期開始治療,通常是月經開始後第 2 至 5 天,若女性無排卵,則也可能在沒有月經週期的情況下開展治療。若女性沒有月經週期,則可口服孕激素 5-12 天促使月經來潮。
克羅米酚通過令腦下垂體分泌更多FSH 來發揮作用。更高的 FSH水平刺激一個或多個卵泡發育(每個卵泡含有一個卵子)。卵泡會在生長過程中向血液中分泌雌激素。服用最後一劑 CC 約一週後,更高水平的雌激素令腦下垂體釋放 LH 高峰。LH 高峰促使釋放優勢卵泡中的卵子。確定所使用的 CC 劑量能否導致排卵非常重要。對此可以採用月經模式、排卵預測試劑盒、測試血孕酮水平或基礎體溫圖表,以監測患者對給定的克羅米酚劑量的反應。
若服用的劑量為 50 毫克時未發生排卵,則立刻或在後續週期內增加 50 毫克 CC,直到排卵發生為止。連續五天每天服用超過 200 毫克通常作用不大,而服用 200 毫克克羅米酚仍未排卵的患者換用不同的治療可能效果更好,例如注射促性腺激素。您的醫生將為您確定合適的劑量。若藥物未促使排卵,醫生有時會在 CC 療程中加用其他藥物。有關排卵發生後進行檢測的更多信息,請參見題為排卵檢測的 ASRM 患者資料概覽。
相比排卵時間,宮頸粘液助力精子進入子宮或充當屏障則要取決於月經週期的時間點。排卵前,宮頸粘液在雌激素的作用下變得既薄又有延展性,能幫助精子進入子宮。排卵後之後黃體酮水平上升,宮頸粘液變得厚而粘稠。CC 可以令宮頸粘液變厚。IUI 可與 CC 結合使用,幫助解決這一問題。CC 有時可改變子宮內壁的厚度,令其變薄並降低對植入的接受程度。因此,通常為無排卵的女性開具最低劑量的 CC 促使其排卵。CC 將促使約 80% 選定的患者排卵。一旦確定促使排卵的 CC 劑量,大多數患者接受三個排卵 CC 週期實驗即可,最多可能持續六個週期。但研究顯示,服用 CC 的時間不應超過六個週期,因為懷孕機率非常低,應當考慮其他治療。
對於因下丘腦紊亂(例如因體重劇減引起)或雌激素水平過低(例如因無功能的卵巢引起)導致排卵不規律或無排卵的女性而言,CC 通常並不奏效。此外,肥胖女性減肥後成功的可能性更大。CC 一般有很好的耐受性。副作用相對常見,但一般為輕微。約 10% 的女性服用克羅米酚後會出現熱潮紅,但一般在服用完最後一片藥片後立刻消失。情緒不穩、乳房觸痛和噁心也很常見。嚴重頭痛或視力問題(例如視力模糊或重影)不常見,通常基本可消除。若發生上述嚴重副作用,須立即停止治療,且患者應告知醫生。若發生上述情況,則建議不要再次嘗試使用 CC。
使用 CC 後懷孕的女性懷上雙胞胎的機率約為 5-8%。懷上三胞胎和更高序多胞胎的機率極低(<1%< span="">),但有可能發生。可能形成卵巢囊腫造成不適,但通常會隨著時間消失。若指明在開始另一個 CC 治療週期之前查找卵巢囊腫,可採用骨盆檢查或超聲檢查。劑量越高,發生副作用的頻率越高。
芳香化酶抑制劑
芳香化酶抑制劑用於暫時降低雌激素水平,令腦下垂體產生更多 FSH。來曲唑和阿那曲唑目前是經 FDA 批准用於治療絕經後乳腺癌的兩種藥物,但其也用於促使有排卵問題的女性排卵。週期初期開始治療,通常是月經開始後第二至五天,若女性無排卵,則也可能在沒有月經週期的情況下開展治療。劑量通常為每天 2.5-5 毫克,連續使用五天。研究顯示,使用芳香化酶抑制劑後的懷孕率與使用 CC 的比率相似,且治療某些排卵障礙(例如多囊卵巢綜合徵 PCOS)效果可能更佳。與 CC 相似,芳香化酶抑制劑也可用於促使多個卵泡發育,並結合超數排卵-IUI 治療不孕不育,成功率與結合 IUI 進行 CC 治療的成功率相似。最新的研究並未表明,女性使用來曲唑治療不孕後,其產下的孩子會面臨更大的先天缺陷風險。
胰島素增敏藥物
患有多囊卵巢綜合徵 (PCOS) 女性的常見症狀為胰島素抵抗和血液中胰島素水平高(高胰島素血癥)。雖然大多數患 PCOS 的女性使用克羅米酚後排卵,但有些女性仍不能排卵(“耐克羅米酚”),並最終需要採用替代或其他治療。女性使用胰島素增敏劑(例如二甲雙胍)4-6 個月後,患 PCOS 的女性的月經週期和排卵均復現規律。目前 FDA 未批准胰島素增敏劑用於此用途;胰島素增敏劑獲批准治療 2 型糖尿病,改善人體對胰島素的敏感度。
一些 PCOS 患者單獨使用 CC 或二甲雙胍後並不排卵,但同時使用兩種藥物可能見效。在國家兒童健康與人類發展研究所 (NICHD) 贊助的一項大型研究中,單獨使用 CC 或同時使用 CC 與二甲雙胍後懷孕的人數比單獨使用二甲雙胍後懷孕的人數多。這與一項意大利的研究相反,該研究顯示二甲雙胍更有效。但在美國,CC 通常是首選藥物。最常見的副作用是胃腸副作用,包括噁心、嘔吐和腹瀉。不孕女性採用二甲雙胍治療後出現肝功異常並不常見,發生乳酸性酸中毒的嚴重情況也非常罕見。應定期進行驗血,以檢查肝臟和腎臟功能。用以提高胰島素敏感度(比如羅格列酮和匹格列酮)的其他糖尿病治療藥物也可作此用途。
促性腺激素
促性腺激素為(單獨或同時)包含 FSH 或 LH 的促排卵藥。不同於 CC、芳香化酶抑制劑和胰島素增敏劑,促性腺激素不是口服,而是採用注射形式。促性腺激素可以開給無排卵、但已嘗試 CC 仍未懷孕的女性。它們也可用於幫助腦下垂體中 FSH 和 LH 分泌不足的女性。促性腺激素可用於刺激多個卵泡同時生長,與超數排卵 - IUI 和 IVF 共同改善不孕症治療。值得說明的是,使用促性腺激素並不比經期中不服藥時“耗盡”的卵子數量要多。促性腺激素治療可挽救通常會死亡的卵子,也能讓這些卵子成熟並能被攝取或受孕。
就非 IVF 超數排卵週期而言,促性腺激素治療通常始於經期的第二或第三天,且每日一般注射的起始劑量為 75 到 150 IU。通常而言,刺激 7 到 12 天已足夠,但若卵巢反應緩慢,天數還有可能延長。在治療的刺激階段,利用超聲監測卵泡的大小,且可能要多次測量血雌激素水平。若血雌激素水平沒有上升且超聲顯示卵巢並未對促性腺激素起反應,則通常可能要增加劑量,或偶爾可能要取消刺激療程。這樣做是為了獲得一個或多個成熟的卵泡和達到適當的雌激素水平,以便 hCG 刺激排卵來模仿自然的 LH 高峰。若卵泡生長數量過多,或若雌激素水平過高,醫生可能決定放棄 hCG 注射,以避免出現卵巢過度刺激綜合徵 (OHSS) 或高序(不止兩胎)多胎妊娠風險。
人絨毛膜促性腺激素 (hCG)
人絨毛膜促性腺激素與 LH 的化學結構和功能相似。注射的 hCG 模仿自然的 LH 高峰並刺激優勢卵泡釋放卵子和排卵。醫生可能使用超聲和血雌激素水平來確定提供 HCG 的時間。排卵通常發生在施用 hCG 後的 36 小時左右。hCG 通常與促性腺激素共用以刺激排卵,也可能在採用 CC 或芳香化酶抑制劑來誘導排卵時使用。需要牢記的是,妊娠測試通過檢測 hCG而進行;在懷孕的女性體內,由著床的胚胎和發育中的胎盤產生 hCG。若在提供 hCG 刺激排卵後不到 10 天就進行妊娠測試(血液或尿液),則測試結果可能呈假陽性,因為殘留的 hCG 仍然存在。
促性腺激素的副作用
與所有藥物一樣,使用促性腺激素也會伴隨相關的潛在風險和併發症。在服用上述(和任何其他)藥物之前,應討論其副作用。最為常見的風險之一為懷上不止一胎(多胎妊娠)。受促性腺激素刺激而得的妊娠中高達 30% 為多胎。在上述多胎妊娠中,約有三分之二為雙胞胎,三分之一為三胎或三胎以上。多胎妊娠為母親和胎兒帶來健康隱憂。早產在多胎妊娠中較為常見;子宮中的胎兒數量越多,風險也就越大。伴隨胎兒早產的有關嚴峻健康後果包括新生兒出現嚴重的呼吸問題、腦內出血、腦癱、感染甚至是死亡。就懷有兩胎以上(比如三胞胎、四胞胎或胎兒數量更多)的女性而言,一項名為多胎妊娠減胎術的手術不失為一種選擇方案,它能幫助降低因高序多胎妊娠引發問題的風險。
除伴隨高序多胎妊娠出現的有關問題之外,促性腺激素治療的另一可能的嚴重副作用為卵巢過度刺激綜合徵 (OHSS)。患有 OHSS 會出現卵巢浮腫疼痛。在嚴重情況下,過剩的液體會在腹腔內聚積(腹腔積液)並且偶爾聚集在胸腔內。在促性腺激素週期中,多達 2% 的女性會發生過度刺激,嚴重者甚至需要住院。利用超聲仔細監測、測量血清雌激素水平並調整促性腺激素劑量,均能幫助醫生識別風險因素和降低重度 OHSS 的風險。若血清雌激素水平迅速上升、水平過高或卵泡生長數量過多,可在若干策略中選取其一來降低 OHSS 的幾率或嚴重性。在雌激素水平保持穩定或出現下降(“滑行”)之前,應停止促性腺激素刺激和延遲 hCG 的施用。或者,完全停止 hCG ,阻止排卵。針對未採用醋酸亮丙瑞林 (Lupron) 的女性,另一策略就是用 GnRH 促進劑替代 hCG 來刺激排卵,從而顯著降低過度刺激的風險。
促性腺激素治療的其他可能副作用包括乳房觸痛、腫脹或注射處出現皮疹、腹脹、情緒不穩和輕度腹痛。一些女性在促性腺激素治療期間會出現情緒起伏不定,但其嚴重程度通常弱於 CC 所導致的狀況。根據在促性腺激素治療期間觀察到的激素水平,我們難以將此治療期間情緒上的變化與不孕不育治療所產生的壓力加以區分。無論何種原因,在促性腺激素治療期間情緒上出現變化並不新奇。
溴麥角環肽和卡麥角林
一些女性出現不規則排卵或無排卵現象,是因其腦下垂體分泌的催乳激素過多所致。催乳激素在血中的濃度超標(高催乳素血癥)會抑制分泌 FSH 和 LH,進而破壞優勢卵泡的生長和擾亂排卵。在一些女性體內,催乳激素水平高是因罹患良性腫瘤(由催乳激素分泌細胞構成,稱作腺腫)而起。催乳激素水平高也可能是因為使用了某些藥物,比如鎮定劑、迷幻劑、止痛劑、酒精,和口服避孕藥(很少出現)。腎臟或甲狀腺疾病也可能會提高催乳激素水平。
通常使用溴麥角環肽或卡麥角林治療高催乳素血癥,該療法通過減少腦下垂體的催乳激素分泌量發揮作用。90% 的患者在服用上述藥物後血催乳激素水平恢復正常。溴麥角環肽通常需每日服用,卡麥角林則每週服用兩次。在接受治療的女性中,在不存在其他不孕不育原因的情況下,約有 85% 的人會出現排卵且懷孕。通常在懷孕之後會中止治療。若女性在催乳激素水平恢復正常後沒有出現排卵,也可開始採用 CC 或促性腺激素。
溴麥角環肽或卡麥角林可能產生的副作用包括鼻塞、疲勞、睏倦、頭痛、噁心和嘔吐、昏厥、頭暈和血壓降低。對大多數患者而言,調整劑量可最大限度減少或消除這些副作用。一些醫生起初會向患者開出非常低的劑量並逐漸加量,以期預防副作用。在進行溴麥角環肽或卡麥角林治療時沒有輔之其他不孕不育藥物,所以多胎妊娠的風險並未增加。
促性腺激素釋放激素 (GnRH)
下丘腦大約每隔 90 分鐘就會釋放少量的 GnRH。下丘腦向血液中週期性(有節奏地)釋放 GnRH 能夠刺激腦下垂體分泌 FSH 和 LH。若 GnRH 釋放異常,可通過一種特殊的輸藥系統(包括一個連接輕型泵的引帶)持續給藥。這種泵能夠每隔 60 到 90 秒的時間通過置於皮下或血管的針頭(通常在腹部)輸入少量 GnRH。多胞胎和 OHSS 的風險非常小。就目前而言,GnRH 在美國並不用於此用途。
GnRH 類似物(促進劑與拮抗劑)
GnRH 類似物(促進劑)是一種與天然 GnRH 類似的合成激素,不過由於其化學成分有所更改,因此功能也不同(一般都會使之效果更持久)。醋酸亮丙瑞林、醋酸那法瑞林和醋酸戈舍瑞林均是 GnRH 促進劑。在正常情況下,下丘腦週期性有節奏地向血液中釋放 GnRH,能夠刺激腦下垂體分泌 FSH 和 LH。但是當女性被施以 GnRH 類似物時,其腦下垂體將持續(而非週期性地)暴露於合成 GnRH 之下。這種穩定的暴露會首先導致 FSH 和 LH 產生量上升,隨後的後續釋放量會下降,從而阻止自發性排卵。
醋酸加尼瑞克和醋酸西曲瑞克都是 GnRH 拮抗劑,與促進劑首先會導致 FSH 和 LH 產生量上升不同的是,GnRH 拮抗劑能夠立即抑制 FSH 和 LH 的產生。
促進劑與拮抗劑口服均無效。GnRH 促進劑與拮抗劑能夠阻止自發性排卵,從而使得卵子可以從發育中的卵泡中取出,並用於近乎所有的 IVF 週期中。
長期施用 GnRH 拮抗劑或促進劑的患者,可能會暫時出現絕經的副作用,包括熱潮紅、情緒不穩和陰道乾澀。此外,長期使用還會出現頭痛、失眠、乳房縮小、性交疼痛和骨質流失等症狀。這些副作用是暫時的,停用 GnRH 類似物後,藥物對腦下垂體的影響可以逆轉。
排卵藥物的長期風險
在歷經數年的臨床使用後,醫生可以明確告訴患者,CC 和促性腺激素不會增加先天缺陷的風險。經過數年的研究後,還可以確定的是,施用 CC 和促性腺激素等促排卵藥的女性罹患卵巢癌的風險不會升高。芳香化酶抑制劑的長期使用數據目前正在彙總中,也比較樂觀。
結語
因排卵障礙導致的不孕不育,一般可以通過各種生育治療來糾正,從而促進能夠排卵之成熟卵子的生長和發育。
許多用於誘導排卵的藥物也能配合其他治療(如 IUI 和 IVF)用於同時生長多顆卵子(超數排卵),從而治療其他類型的不孕症。