如何降低肝癌術後複發率？

　　原發性肝癌是全球第五大常見的惡性腫瘤，佔腫瘤致死原因的第三位，其五年自然死亡率超過95％。全球每年有超過50萬人罹患肝癌，其中一半以上在中國[1]。儘管針對肝癌的有效手段眾多，但肝切除手術仍然是治療肝癌的最主要的手段。由於患者起病隱匿，發現症狀時絕大多數已到了晚期，僅僅不到20％的患者具備肝切除的指證。然而，即便這些患者實施了所謂的根治性切除，仍然有超過50％以上的患者出現術後的復發和轉移[2]。因此，如何有效降低肝癌的總體術後複發率，如何對術後復發患者進行再度干預以延長其生存時間、提高其生活質量，成為了廣大醫學工作者、尤其是肝膽外科醫生的迫切使命。
　　目前已知的影響肝癌術後復發的因素不外乎三個方面：來自患者的腫瘤方面的因素，來自外科手術方面的因素，以及來自術後預防復發的干預措施[3]。以下我將從這三個方面來談如何降低肝癌術後的總體複發率的問題：
　　第一，通過及早診斷、及早手術干預從而降低肝癌手術人群的總體術後複發率。
　　當前，肝切除的手術技術已較為成熟，很多大的肝膽外科中心報道肝切除手術死亡率在3-5％以內，甚至有一些中心報道多年來未發生圍手術期死亡[4, 5]。然而，就肝癌切除手術而言，目前東西方在手術適應症的選擇上仍存在差異。相比較，我們的手術適應症範圍比國外製定的標準寬些[6, 7]。一些合併門靜脈癌栓、膽管癌栓、甚至遠處轉移的晚期患者，在大多數西方肝膽外科中心根本不考慮手術治療，但在我們看來，只要腫瘤本身具有可切除性，肝功能儲備尚可，仍然會積極考慮手術切除。我們有一組511例巴塞羅那(BCLC)晚期肝癌行肝切除手術的資料顯示[8]，1年、3年和5年總生存率為69.9％、41.2％及30.5％，而1年、3年和5年無瘤生存率也達到48.2、30.3％和24.0％，明顯優於西方國家報道的採用索拉非尼治療或內科綜合治療的BCLC晚期肝癌患者的生存情況。
　　腫瘤大小、腫瘤數量、有無完整包膜、腫瘤病理分級、有無門靜脈癌栓、有無遠處轉移，這些早已被證實是影響肝癌切除術後復發的獨立危險因素[9]。似乎從個體上考慮，每個患者實施手術時來自腫瘤本身的影響因素是無法調控的，從這個層面上說不能對肝癌術後複發率發生影響。然而，就肝癌整個人群來說，要降低肝癌術後的總體複發率，我們能做的是使更多患者能夠及早發現腫瘤，在肝癌的早、中期時便採取手術切除加以根治。為此，我們需要加強科普知識宣教，積極開展體檢和普查，重點監測肝炎病毒攜帶人群，及時發現並明確診斷。當越來越多的早、中期肝癌得到手術切除，那麼無疑會使得肝癌術後總體複發率大大降低，這將是具有戰略性意義的重大舉措。
　　我們應該看到，隨著我們社會的發展和經濟的進步，人民群眾的健康意識不斷增強，單位組織體檢和自我體檢逐漸常態化，這也是促進肝癌整體療效不斷提升的良好舉措。然而，由於乙肝知識宣傳力度薄弱，很多老百姓對乙肝的傳播缺乏足夠了解，不瞭解“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的發生發展過程，社會對乙肝病毒攜帶者的寬容程度還不夠，對乙肝的科普知識傳播也顯得不夠。有些乙肝病毒攜帶者明明知道自己感染了乙肝病毒，仍然不重視必要的例行體檢，直到進展到肝癌晚期，出現了腹痛腹脹的症狀時才來就診。這些晚期肝癌患者即便勉強能夠實施肝切除，但術後復發轉移尤為普遍。我們曾在2011年在《柳葉刀》雜誌撰文，呼籲消除乙肝歧視[10]，我們相信只要全社會都來關心乙肝病毒攜帶者這一特殊群體，使這些患者能夠積極地看待疾病本身，經常性檢查以及採取必要的抗病毒治療，那麼必然會對我國整個肝癌的治療成效產生間接而正面的影響。
　　第二，提高外科醫生個人和總體手術水平是降低肝癌術後複發率的可努力的有效方式。
　　提高肝膽外科醫生的技術水平，可以降低肝癌患者的術後複發率，延長無瘤生存時間，這一點是毋庸置疑的。儘可能降低肝切除過程中的術中出血，避免圍手術期輸血，術中嚴格按照無瘤原則進行操作，盡少去直接接觸或按壓瘤體，保證肝切緣陰性或者更寬一些，這將有利於降低肝癌術後複發率[11, 12]。此外，我們還要做到術前全面瞭解患者的全身和腫瘤情況，擴大開腹切除的成功率；術後嚴密觀察病情變化，降低或避免術後併發症的發生。而已有文獻報道，未發生併發症的患者肝癌複發率較發生併發症的患者要低。
　　目前而言，儘管在地、市一級醫院已經能開展肝癌切除手術，但在那裡大多數的肝膽外科或普外科醫生只能做一些腫瘤生長位置相對較淺、瘤體較小、肝硬化程度較輕的肝癌切除，而對於中肝葉腫瘤切除、尾狀葉腫瘤切除、巨大肝癌切除、合併門靜脈癌栓或膽管癌栓等需要相應處理的複雜肝癌手術，往往還不具備完整切除的能力。當然，外科醫生的技術水平是需要通過實踐加以精進，他們完全可以選擇去國內一些大的肝膽外科中心進修，通過不斷學習加以提高。在當前的肝癌治療現狀下，我們依然主張，能手術切除的儘量選擇切除手術，如果不能切除的再考慮別的一些非根治性治療手段，如TACE、放射治療、分子靶向治療等。我們在國際上首次提出了針對國人的可切除肝癌的分期標準[7]，並命名為“東方分期”(Eastern staging)，我們期望該標準可以對國內肝膽外科醫生在肝癌適應症選擇和預後評價方面提供一些參考和建議。
　　第三，尋找有效的預防復發的治療手段或藥物，是降低肝癌術後複發率的根本解決途徑。
　　目前已有一些隨機對照試驗和薈萃分析表明術前TACE治療對預防肝癌切除術後復發無效[13, 14]，而對於術後TACE治療的預防作用，國外有研究表明似乎也不見得對術後肝癌復發有益[15]。然而，我認為這個問題要區別看待，因為國內外對肝癌切除手術的適應症是不同的，而且在不同的研究中對於“肝癌根治性切除”的定義也有所差別。我們的手術病人中有很大一部分是合併了門靜脈癌栓或多發腫瘤的，我們能做到的是切除腫瘤病灶本身或清除所有的癌栓，或是為了最大程度保留剩餘肝功能儲備而採用了多發腫瘤的局部聯合切除，對於這樣的術後病人，預防性TACE治療的意義可能在於對肝內可能存在的微小腫瘤病灶發揮作用[16]。因此對於這樣的存在多個高危復發因素的患者而言，非常有必要通過開展多中心的隨機對照研究加以證實預防性TACE對術後復發的影響。
　　我們中心已有研究表明，圍手術期及術後的抗病毒治療對於降低乙肝相關性肝癌切除術後的無瘤生存率和總生存率有著重要作用[17]。肝切除本身可能造成體內乙肝病毒的再激活，會造成機體免疫功能的下降，從而對肝癌復發造成影響。此外，我們要注意到，其實所謂的“復發”是要分成兩種情況，一種是與肝癌細胞本身的肝內轉移相關，另一種其實是肝癌的再發。對於一個高病毒載量的乙肝相關性肝癌患者而言，抗病毒治療能夠降低體內的HBV-DNA含量，顯然會對後一種情況下的腫瘤再發起到抑制作用，這也是可以理解的。抗病毒治療的例子就是對預防乙肝相關性肝癌術後復發的一個最好的例子。
　　目前明確能夠預防肝癌術後復發的藥物非常有限。胸腺肽可以提高機體免疫功能，可能會對預防術後復發起到一定作用，但仍然缺少嚴格的循證醫學的證據。其實在預防術後復發方面，我們還可以考慮適當輔以傳統的中醫藥，可能能夠達到意想不到的效果。但由於中醫本身講究辯證，中藥處方因人而異，且作用機理尚且較難通過現代醫學的模式加以闡明，所以很難開展一些高質量的隨機對照研究，或是得出的研究結論難以讓眾人信服。無論如何，我國傳統的中醫藥要想取得廣泛認可和全面弘揚，就必須走現代化的開發和科研之路，要用先進的醫學觀念加以證明。現在一些傳統處方配伍的中藥已開發為中成藥，並已在我院開展臨床的隨機對照試驗，我們期待這些傳統中醫中藥能夠在預防肝癌術後復發上發揮神奇的功效。
　　眾所周知，肝癌是一個需要多學科共同參與的“最為複雜”的疾病，肝臟外科、移植外科、消化內科、腫瘤內科、中醫科、介入治療科、放射治療科、微創治療科的醫生都可以對肝癌採取不同的針對性治療手段，即便同一專業的不同醫生，治療觀點有時候也會有不一致。一個肝癌患者前來醫院就醫，治療方案的制定和最終的療效，其實和他的首診就診的醫生是存在一定聯繫的。在我的門診中曾經碰到過一些這樣的患者，一開始發現時腫瘤不到5公分大，身體情況、肝功能狀況等各方面都很好，是肝切除的最佳指證。然而，他們就診的當地醫院的醫生卻給他們推薦了介入治療或放射治療，而並不是手術切除，使得明明有望根治的這些患者失去了最佳的治癒機會，他們等到腫瘤長大了，或有了門靜脈癌栓或遠處轉移才又去他處尋求其他的治療方案，這讓我痛心不已。因此，我很早時就提出了肝癌的規範化治療理念，並在我們東方肝膽外科醫院中加以實施和傳承，暨希望能夠讓更多的肝癌患者得到合理的個體化綜合治療。
　　此外，我還想談的是有關“過度治療”的問題，這在肝癌術後復發的再治療中也是一種常見的不良現象。我認為，“和諧、平衡”的觀念在腫瘤的全面整體治療中應值得強調，我們需要考慮在針對腫瘤本身的治療過程中，是否會對正常機體帶來傷害和影響。若肝癌患者發生了術後復發轉移，這個時候應該考慮接受何種治療方案呢？是再切除，TACE，射頻消融，放療，分子靶向治療，還是中醫藥治療呢？還是其中的幾種方案聯合應用呢？這當然要根據每個病人的具體情況綜合加以考慮，但必須要警惕切莫治療過度，反而損傷了正常的肝臟功能或使機體受到致命性損傷，影響了患者的生存質量。
　　總之，在肝癌的術後復發問題上，無論在基礎研究還是臨床研究中，我們還有很多的工作可以開展，有很多的研究可以深入。我相信，通過多學科的共同協作，中國學者一定能在肝癌的術後復發轉移研究中取得突破性成果，造福於我們的患者！