先天性心臟病（先心病）是人類最常見的出生缺陷之一，其發病率估計為0.8％左右，為嬰兒期非感染死亡的首位病因。先心病的病因目前認為包含：遺傳因素、環境因素、遺傳和環境因素的交互影響，然而該病的確切病因依然不明。因此，先心病病因的研究對提高出生人口質量、降低出生人口病死率具有重大意義。由於心臟發育是一個多細胞、多基因參與調控的複雜事件，任何微小的紊亂均可導致心臟發育畸形。目前對先心病的遺傳學機制已經有了相當的認識，本文對目前已報道的先心病相關致病基因作一綜述，以更好的理解先心病的遺傳學機制。
1、合併先心病的人類綜合徵相關發病基因
1.1 DiGeorge綜合徵和TBX1基因
DiGeorge綜合徵是由於染色體22q11的缺失引起的最常見的染色體缺陷綜合徵。該病累及多個器官，心臟畸形主要為心臟神經嵴遷移異常所致，包括：主動脈離斷、永存動脈幹（PTA）、法洛四聯症（TOF）、右室雙出口和大動脈換位。TBX1基因敲除小鼠表現為類似DiGeorge綜合徵的咽弓和心臟畸形，在DiGeorge綜合徵的患者中也發現了TBX1基因突變。研究發現TBX1基因表達於內胚層的咽弓組織，參與調控心臟神經嵴細胞的正常遷移，而心臟神經嵴細胞參與了主、肺動脈的分隔過程，這表明TBX1基因與先心病的相關性。
1.2 Holt-Oram綜合徵和TBX5基因
Holt-Oram綜合徵主要表現為肢體和心臟畸形，故又稱為心-手綜合徵。其中心臟畸形包括房間隔缺損（ASD）、TOF和房室傳導阻滯等。單倍體TBX5基因可導致Holt-Oram綜合徵，TBX5基因突變也是人類首個在心臟間隔缺損畸形中找到的單基因突變。Holt-Oram綜合徵的臨床表現個體差異很大，有嚴重的心臟畸形伴輕度手掌異常，或反之。TBX5基因的錯義突變導致心臟或肢體的畸形則取決於其突變的位點，這為發現該基因的靶位基因提供線索。
1.3 Char綜合徵和TFAP2β基因
Char綜合徵也累及手和心臟，其心臟特徵性畸形為動脈導管未閉（PDA）伴輕微的手掌畸形，TFAP2β基因突變導致其PY（蛋白結構域）結構異常破壞，其與DNA結合可引起Char綜合徵。TFAP2β基因突變可引起PDA而手畸形非常輕微，原因可能為：（1）TFAP2β基因突變阻斷了引起上肢畸形的主要基因突變，如TBX5；（2）動脈導管比上肢對TFAP2β的活性變化更敏感。當然TFAP2β基因突變引起PDA是否還有那些參與導管平滑肌發育的轉錄因子調控有待深入研究。
1.4 Noonan綜合徵和PTPN11基因
Noonan綜合徵表現為特殊面容、胸部畸形和肺動脈狹窄（PS），編碼蛋白磷酸酶Shp2的PTPN11基因突變導致伴肺動脈狹窄的Noonan綜合徵[6]。與Noonan綜合徵臨床相似的Cardio-Facio-Cutaneous和Costello綜合徵則沒有PTPN11基因突變。Shp2可能在RAS/MAPK途徑中具有重要地位，其導致RAS/MAPK（原癌基因-絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導增強，同時發現NF1（RAS的抑制劑）基因突變的患者與Noonan綜合徵表現相似並伴神經發育異常。PTPN11基因點突變小鼠表現出上皮細胞生長因子運動障礙所致缺陷，而上皮細胞生長因子恰恰是RAS/MAPK信號途徑中重要環節。近來發現Cardio-Facio-Cutaneous綜合徵MEK1/2（絲裂原活性蛋白激酶）、K-RAS和B-RAF（編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶的癌基因）的基因突變，H-RAS基因突變則發現於Costello綜合徵中。最近在Noonan綜合徵中也發現了K-RAS基因突變，這提示Noonan和Cardio-Facio-Cutaneous綜合徵的遺傳學機制可能存在某些共同的基因通路。
1.5 Alagille綜合徵和NOTCH通路
Alagille綜合徵表現為肝臟疾病、PS和（或）伴TOF。NOTCH家族受體的跨膜配體JAG1基因突變在大多數Alagille綜合徵中被發現，同樣在無JAG1基因突變的Alagille綜合徵中可發現NOTCH2的突變。目前在75％~95％的Alagille綜合徵中可發現NOTCH通路異常。
2、家族性孤立先心病的相關致病基因
雖然對一些合併先心病的人類綜合徵研究有助於發現先心病的一些致病基因，但大多數先心病是不伴有其他組織異常的孤立先心病，目前發現明確證據的人類先心致病基因研究如下。
2.1 心臟流出道畸形相關基因
心臟流出道畸形中多見為二葉式主動脈瓣伴早期鈣化，其被認為與染色體9q34-35區域相關，並發現NOTCH1基因密碼子的提前中止，呈家族性發病。早期二葉式主動脈瓣伴鈣化常認為是血流經過瓣膜裂缺引起血流動力學紊亂而致瓣膜鈣化，但目前在不伴二葉式主動脈瓣的家族患者中同樣發現瓣膜鈣化，提示該病參與NOTCH通路的原發基因缺陷可能與某些退形性疾病的發病相關，其機制可能是NOTCH1基因通過下游靶位HRT1、2結合並抑制造骨基因轉錄因子Runx2的活性來調控鈣化。
2.2 心臟間隔缺損相關基因
家族性ASD和房室傳導阻滯（AVB）中NKX2.5基因突變是最早發現的單基因突變致孤立性先心病的例子，同樣在散發先心病患者中也可發現NKX2.5基因突變。而在ASD、室間隔缺損或房室隔缺損不伴AVB的家族性先心病中，已發現GATA-4轉錄因子基因突變。GATA-4的突變表現為移碼突變緻密碼子提前中止和Gly295Ser的錯義突變，這種錯義突變改變了GATA-4與NKX2.5和TBX5的結合。由於GATA-4、NKX2.5和TBX5基因的靶位為心肌細胞，也有學者報道在ASD患者中重鏈肌球蛋白（MHC6）基因突變。
3、散發先心病的風險基因
絕大多數先心病為散發而非家族性，這些先心病的發生認為是多基因共同作用的結果，如上所述的一些明確的先心病致病基因（NKX2.5、NOTCH1、JAG1、GATA4、MHC6及TBX5）突變在先心病患者中總比例不超過5％。在後基因組階段，對先心病風險基因的研究漸趨深入，目前已發現有以下幾種。
3.1 血管內皮生長因子的增強子
敲除小鼠血管內皮生長因子（VEGF）164位氨基酸可造出DiGeorge綜合徵的疾病模型，其心臟表現為TOF；在某些心臟畸形與DiGeorge綜合徵伴發先心病相同的患者中發現了VEGF增強子和5’非翻譯段的3個SNP。目前對高加索人研究發現，VEGF的增強子單倍體可使散發TOF的發生率增加1.8倍。VEGF的增強子單倍體可降低VEGF表達，但這也會導致一系列不同疾病而不僅僅是先心病。
3.2 甲基亞乙基磷酸酯還原酶
甲基亞乙基磷酸酯還原酶（MTHFR）是體內半胱氨酸和蛋氨酸代謝所必需，10％~20％高加索人種MTHFR677C®T的純合突變可引起神經管發育缺陷，而神經管發育缺陷又與先心病密切相關。因此，在大樣本散發先心病中尋找MTHFR677C®T突變也取得了一定進展。
綜上所述，在先心病研究中目前已發現基因缺陷或單基因突變是重要的病因，但是這些有明確證據的基因突變多在伴先心病的遺傳綜合徵或家族性先心病中發現，大量散發先心病的致病基因依然不明確或僅僅在動物模型中證實。因此，隨著DNA芯片技術的成熟，對先心病進行大規模、高通量的基因篩選也許是未來的研究方向。
