強直性脊柱炎非手術治療進展

　　一、治療
　　強直性脊柱炎雖無特效治療方法，但早期治療可緩解疼痛和減輕脊柱強直，抑制症狀發展，預防畸形。後期治療在於矯正畸形和治療併發症。若為早期病人，應囑其不要總是臥床休息，而要儘可能背靠椅子挺直背坐著。必要時可根據情況挺直腰站立。要睡硬板床，不墊枕頭，以免脊柱和頸椎變形。本病同其他炎症性疾病一樣，應適當休息，休息期間要進行適當活動、散步，絕不要整天臥床。夜間睡覺時，可用鎮靜劑，以促使睡眠。
　　1、治療原則：強直性脊柱炎的治療目的是減緩疼痛和僵硬感。有研究表明，強直性脊柱炎患者患病20年後，85％以上患者每天仍有疼痛和僵硬感，超過60％患者需服用藥物治療。病人的教育對成功的治療至關重要。病人必須瞭解，儘管疼痛和僵硬感，通過適當的非類固醇類抗炎藥治療會得到很好控制，但定期做治療性體育鍛煉對減少或防止畸形和殘廢是最重要的治療方法。病人必須直立行走，定期做背部的伸展運動。睡硬板床並去枕平臥，最好是仰臥或伸背俯臥，避免捲曲側臥。勸告病人戒菸，定期做深呼吸運動以維持正常的胸擴展度。游泳是強直性脊柱炎病人最好的運動方式，戴上潛水鏡和通氣管能使頸部明顯屈曲畸形的患者做自由泳運動。雖然經常性的身體鍛鍊和NSAID藥物方案成功地治療了大多數強直性脊柱炎患者，仍有部分患者需要服用緩解病情的抗風溼藥物。
　　心臟併發症可能需行動脈瓣置換或植入起搏器。肺尖纖維化雖不容易處理，但很少需要手術切除。頸椎受累可導致頸部各種運動明顯受限，但寰枕和寰樞關節不會完全強直，還可允許一定程度的頭部旋轉和點頭動作。特殊的寬視野鏡對這樣的患者很有用。同樣，特殊的多稜鏡可增加由於嚴重駝背行走時不能向前看的患者的視野。在極個別病情發展至晚期的患者，手術治療很有幫助。全髖置換術可產生良好的效果，能部分或完全糾正病人因嚴重髖關節病變引起的殘廢。椎體楔形骨切除可用於有嚴重駝背患者，但要承擔相對較高的偏癱的風險。強直性脊柱炎的強直性骨質疏鬆非常容易引起骨折，即使是相對輕的外傷，包括患者回憶不起來的外傷也是如此。骨折線常是橫貫性的。頸椎是最容易發生骨折的部位，常在頸5～頸6或頸6～頸7水平，且不容易被X線檢查發現。磁共振成像對發現骨折有幫助。在任何晚期的強直性脊柱炎患者，一旦其主訴輕傷後有頸痛或胸痛，就要注意排除骨折。骨折可能引起脊柱椎間盤炎(椎間盤椎體破壞)和假關節形成。據報道強直性脊柱炎患者脊柱椎間盤炎的發生率是5％～6％，最常見的部位是胸1～腰1。但脊柱椎間盤炎可在沒有外傷的情況下自發形成，有一半的患者無症狀。一些患者需要臥床休息、局部制動，而不是鍛鍊，以助於形成纖維化和融合。這可能是少數需用支架固定的例子之一。
　　2、藥物治療：
　　(1)非類固醇抗炎藥物(NSAID)：目前治療強直性脊柱炎的主要藥物仍是NSAID。無論是急性發病還是在慢性病程中，都可用。NSAID來改善脊柱或是外周關節疾病的症狀。所有NSAID均可減緩疼痛(後背痛、骶髂關節痛、外周關節炎引發的疼痛和間或出現的足跟痛)和僵硬感。尚未證實NSAID對骨性強直的進展過程有何種影響。NSAID的主要問題仍是胃腸道副作用和腎臟損傷，需要研製副作用更小的新藥。有一項研究評估了塞來昔布對強直性脊柱炎的短期療效，在這項隨機的安慰劑對照研究中，246個活動期的強直性脊柱炎患者分別服用了安慰劑(n=76)，塞來昔布(n=80)100mg，2次/d或酮洛芬(酮基布洛芬)(n=90)100mg，2次/d。6周後塞來昔布和酮洛芬組的疼痛和功能狀態改善均明顯優於安慰劑組，塞來昔布組，略優於酮洛芬組。
　　(2)糖皮質激素：口服皮質激素在強直性脊柱炎的長期治療中毫無價值，因其副作用大，且不能阻止強直性脊柱炎的病程。頑固性肌腱端病和持續性滑膜炎可能對局部皮質激素治療反應好。眼前色素膜炎，可以通過擴瞳和以激素點眼得到較好控制。對難治性虹膜炎可能需要全身用激素或免疫抑制劑治療。對外周關節炎可行關節腔內注射糖皮質激素治療。同樣，對那些頑固性的骶髂關節痛患者，CT引導下的骶髂關節內注射類固醇激素技術上可行。在一項歷時6個月的開放性雙盲-安慰劑對照的研究中，10例有明確骶髂關節炎症(其中有3例是雙側疼痛)參與了研究，強直性脊柱炎患者分為兩組，其中一組骶髂關節內注射1.5ml長效激素(相當於62.5mg潑尼松)，對照組注射同體積生理鹽水作為對照，分別由醫生和病人進行雙盲評價(採用V強直性脊柱炎10cm記分法)。結果表明，藥物起效時間是1～15天，其中8/13個患者在前3天內起效，注射第一月後，85％的藥物組患者取得了良好的療效，第六個月，58％的患者骶髂關節症狀仍保持緩解，疼痛指數下降了33％(P<0.05)。該試驗中，單足跳是臨床特點中長期改善最為明顯的。該研究表明，骶髂關節局部注射類固醇激素有良好耐受性和療效。與對照組相比，治療組的各項觀察指標均明顯改善。類似足跟痛樣的肌腱端病也可局部注射類固醇激素來進行治療。近年來國內也有一些類似的報道，對強直性脊柱炎患者有較好的療效。
　　(3)緩解病情藥物：通常情況下，很少用緩解病情藥治療強直性脊柱炎。當NSAID治療不能滿意地控制病情、患者對NSAID耐受性較差，或者當患者出現瞭如關節外症狀等嚴重情況時，才考慮應用緩解病情藥。
　　①柳氮磺吡啶(柳氮磺胺吡啶)(SSZ或SASP)：自1984年以來，SSZ在全世界廣泛用於治療強直性脊柱炎，其基本原理在於強直性脊柱炎患者有迴腸炎症以及強直性脊柱炎和炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)有相關性。對應用SSZ治療強直性脊柱炎的療效的薈萃分析結果顯示，SSZ(1.0g，2次/d)對強直性脊柱炎患者的晨僵時間、程度及腰痛程度以及血清IgG水平的改善優於安慰劑，對磺胺類過敏者不一定不能服用本藥。到目前為止，只有SSZ被證實治療強直性脊柱炎有效，且該藥主要對患者的外周關節有效，但對脊柱和肌腱端病無效或效果不佳。而其他治療藥物(青黴胺、抗瘧藥以及金製劑)都沒能證實可使強直性脊柱炎患者受益。
　　②甲氨蝶呤：一種葉酸拮抗劑，廣泛用於治療RA。最近的兩項開放性研究評估了甲氨蝶呤對頑固性強直性脊柱炎患者的療效。一項歷時3年的研究發現，17例強直性脊柱炎患者對甲氨蝶呤治療反應良好，僅外周關節炎和虹膜睫狀體炎無變化。重要的是，影像學檢查未發現強直性脊柱炎患者脊柱和骶髂關節有加重趨勢;另一項研究歷時1年，觀察了甲氨蝶呤對34例有脊柱病變強直性脊柱炎患者的療效，其中53％的患者臨床症狀有改善，並減少了NSAID劑量、ESR降低，特別是外周關節炎症狀明顯改善，但脊柱症狀沒有變化。需進行安慰劑一對照試驗來確定甲氨蝶呤對強直性脊柱炎的療效。
　　③帕米膦酸鹽(Pamidronate)：帕米膦酸鹽是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用，常用來治療代謝性骨病(如Paget’s病、轉移性的骨病和高鈣血癥)及多發性骨髓瘤。最近的研究發現它還可抑制IL-1、腫瘤壞死因子-α和IL-6等細胞因子產生並且可以抑制關節炎動物模型的炎症反應。最近的一項開放性研究評估了該藥對頑固性強直性脊柱炎的療效，16例患者分成兩個劑量組，第一組有8例患者，每月靜脈注射1次30mg帕米膦酸鹽，持續3個月，隨後3個月內，每月再靜脈注射1次60mg;第2組8例患者，則只給予每月1次60mg靜脈注射治療，連續3個月。最後評估該藥物對疾病活動性及患者功能等臨床指標BASDAI、BASFI和實驗室炎症指標(ESR)。第1組中，上述指標均有顯著改善。第2組中，只有對髖關節和脊柱活動度的量化評估的BASMI有一定改善。第1組血沉進行性下降，到第6月評估點止，下降最顯著。因此，該研究表明帕米膦酸鹽有抗炎作用，可改善活動性強直性脊柱炎的脊柱症狀，但這是一項無對照研究。上述研究者接著又採用雙盲對照試驗比較了另外38例強直性脊柱炎患者，每月給予60mg帕米膦酸鹽和10mg(其作用等同於安慰劑)的差異，研究進行了6個月。結果顯示60mg劑量組臨床和功能指數均大大改善，而其炎症指標(ESR、CRP)卻無顯著變化。該研究結果肯定了先前的研究結果，帕米膦酸鹽能使活動性強直性脊柱炎患者受益。
　　④抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體：腫瘤壞死因子-α在免疫反應中具有介導炎症和免疫調節作用，其效應包括激活淋巴細胞、釋放其他細胞因子(如IL-1、IL-6)、前列腺素和金屬蛋白酶;也可以促進血管形成和調節黏附分子作用。在強直性脊柱炎患者骶髂關節活檢組織中，發現大量腫瘤壞死因子-αmRNA表達說明腫瘤壞死因子-α參與了強直性脊柱炎的發病機制。強直性脊柱炎患者血清中腫瘤壞死因子-α水平高於非炎性下腰痛患者。此外，強直性脊柱炎和脊柱關節病患者具有的亞臨床腸道炎性病變和克羅恩病相似，而抗腫瘤壞死因子-α治療對克羅恩病有效。因此，抗腫瘤壞死因子-α治療對強直性脊柱炎同樣奏效。
　　已用於治療強直性脊柱炎的抗腫瘤壞死因子-α藥物有單克隆抗體(infliximab)。它是一種人/鼠IgG1κ同型鏈上的嵌合性中和單克隆抗體。有兩項開放性試驗試驗研究評價了該藥對強直性脊柱炎的療效，第一個試驗驗證了該藥對11例有嚴重疾病活動性的難治性強直性脊柱炎患者的療效。患者分別在第0、2和6周靜脈輸注Infliximab，劑量為4mg/kg。結果表明，參試患者在疾病活動性、功能和疼痛記分(BASDAI、BASFI、BASMI)和生活質量方面，均有顯著改善。血清炎症標記物(ESR、CRP和IL-6水平)顯著降低。該研究還採用磁共振(MRl)來了解脊柱炎症情況。患者入選時，5例患者中的3例有脊柱炎性活動，經3次注射後的6周內，脊柱的動態MRI檢查發現炎症有所減輕或無變化。21例脊柱關節病患者參與了另一項試驗，其中包括10例強直性脊柱炎，9例銀屑病關節炎和2例分類未定的脊柱關節病，分別採用與第一個試驗同樣的治療、觀察方案。最後，所有患者的脊柱、外周關節症狀均得以改善。血清中炎症標記物也顯著下降。第一次注射3天后，就可觀察到症狀的改善並且一直持續3個月。本治療耐受性好，無嚴重副作用(僅在個別病例觀察到了諸如頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉和心悸)。兩項試驗均明確支持抗腫瘤壞死因子-α治療強直性脊柱炎非常有效。但這兩項試驗只是對抗腫瘤壞死因子-α治療短期療效(3月時間)進行評價，沒有設對照組，也未作隨機化處理，仍需進行長期隨訪的大規模、雙盲對照試驗。
　　⑤沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺有特異性免疫調節作用。它能抑制單核細胞產生腫瘤壞死因子-α，也能協同刺激人T淋巴細胞、輔助T細胞應答，還可抑制血管形成和黏附分子活性。體外試驗可抑制由脂多糖刺激的單核細胞產生IL-12。因此，其免疫調節作用能夠使其不僅有助於治療多種疾病，如感染性疾病(麻風和HIV疾病)、惡性疾病(多發性骨髓瘤)，而且也可以治療炎性和自身免疫病(炎性腸病和RA)。腫瘤壞死因子-α在感染性和自身免疫病的發病機制中起重要作用，因此治療這些疾病的機制主要與其抑制腫瘤壞死因子-α產生有關。
　　沙利度胺(反應停)對強直性脊柱炎的療效在同時具有脊柱和外周關節疾病的2例嚴重的頑固性強直性脊柱炎患者身上得到了驗證，患者的臨床症狀顯著改善，與症狀相平行的炎症參數(ESR和CRP水平)下降。由於出現了白細胞減少症，沙利度胺劑量由300mg/d減至200mg/d。國內觀察表明，200mg/d沙利度胺對19/24例難治性強直性脊柱炎患者有效，主要通過調節致炎因子基因如腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、MIP等的表達而發揮作用。主要副作用包括睏倦、口苦、頭皮屑增多和口乾。未發現外周神經疾病和白細胞減少症。沙利度胺因其致畸性而受到關注，有生育能力的女性需採取嚴格的避孕措施。
　　⑥阿米替林(Amitriptyline)：阿米替林是一個三環類抗抑鬱藥物，有5-羥色胺和抗膽鹼酯酶活性，主要有鎮靜、止痛和催眠作用。有研究證明，小劑量的阿米替林可用於治療纖維肌痛、疲勞感。該藥物本身並無抗炎作用，但卻是小劑量NSAID治療最好的輔助治療方式。研究發現，疲勞是大多數強直性脊柱炎患者的主要症狀，嚴重的疲勞感會導致強直性脊柱炎患者活動能力降低，引起晨僵感和疼痛加重並有明顯的睡眠障礙。最近一項研究觀察了小劑量阿米替林(30mg/晚)對100例強直性脊柱炎患者的療效。結果發現，與安慰劑組相比，阿米替林組所有的評估指標均得以明顯改善，安慰劑組只有疼痛、晨僵和BASFI有所改善。阿米替林組睡眠得以改善患者的數量遠遠高於安慰劑組(分別是66％和20％，P<0.001)。結果證明，小劑量的阿米替林耐受性好並可顯著改善睡眠狀況。雖然阿米替林提高了強直性脊柱炎患者睡眠質量，但晨僵感並沒有加重，事實上，患者的關節僵硬症狀得到了顯著改善。因此，阿米替林，用於治療強直性脊柱炎的最大優勢在於它可促進睡眠的完整性，並由此減輕疲勞感。
　　3、放射治療：因放射治療副作用較大，容易引起白細胞下降和放射病，故目前較少應用，但應用小劑量多次照射，對緩解症狀和延緩畸形發生確有一定療效。
　　4、併發症的治療：
　　①眼部治療：為了預防虹膜炎發展為青光眼和失明，可局部或全身應用阿托品和糖皮質激素治療。
　　②心臟病治療：主動脈瓣關閉不全、充血性心力衰竭、心臟擴大、心臟傳導阻滯的治療，與其他原因造成上述心臟異常的治療相同。有手術指徵時。可考慮手術治療。
　　③肺部併發症治療：併發細菌或黴菌感染時，可應用有效的抗生素或抗黴菌製劑。
　　④其他：當頸椎畸形壓迫神經時，可手術切除骨板，解除壓迫症狀。
　　二、預後
　　強直性脊柱炎的病程演變差異很大，其特徵是自發緩解和加重交替出現，一般預後較好，有自限性。少數患者迅速骨損並在早期出現嚴重殘疾，髖關節受累及頸椎完全強直。
　　輕型患者的存活期和一般人群無差別。然而，併發脊柱骨折，心血管系統受累，腎澱粉樣變性，以及其他嚴重併發症會使某些患者的生存期縮短。大多數患者的功能喪失發生在發病的頭10年內，並與外周關節炎、脊柱的X線變化和“竹節狀脊柱”有關。病程大於20年者，80％的患者仍有疼痛與發僵，60％以上的患者需要藥物治療。約85％的病人預後較好，即使發生嚴重畸形或造成殘廢，經手術治療仍能生活自理。少數病人有可能死於心力衰竭、尿毒症及頸椎骨折併發截癱。