人乳頭狀瘤病毒
在歐洲儘管目前已經有一定的有效防治方法,但是宮頸癌仍然是影響公共衛生健康的一個嚴重問題。根據2001年的最低估計,約有52 000位歐洲女性患宮頸癌,每年有27000位女性死於宮頸癌。
危險因素
對於宮頸癌的發生,單純持續感染人乳頭狀瘤病毒(HPV)中的一種亞型是必要的,但是最終引起宮頸癌是多因素作用的結果。最近的隊列研究顯示,HPV16有著強烈的潛在致癌作用,它可以使受感染的宮頸癌細胞發生惡性轉錄。常規的HPV病毒的傳播途徑是通過性傳播,沒有HPV感染的宮頸癌是極少見的現象。然而,HPV的感染在性生活之後非常常見,並且會在沒有任何干預措施的情況下也會自愈。目前人們對HPV感染,發展為高度宮頸病變,直至癌症形成的決定因素還未研究清楚。宮頸癌發生的危險因素還有吸菸、口服避孕、生育次數過多、免疫力低下,包括HIV的感染以及沙眼衣原體的感染等。
病理生理學
宮頸癌的發生始於HPV病毒浸潤至子宮頸交界區的上皮基底細胞層。早期表達的病毒蛋白E1和E2保證了病毒的低度複製,被HPV感染的細胞遷移至表層,DNA合成繼續進行,然而正常細胞會程序性的凋亡。病毒癌基因E6、E7能夠與一些細胞調節過程相互作用,同時還使腫瘤抑制因子P53和RB失去活性。這些癌基因的持續性表達最終引起染色體不穩定以及引起細胞突變。這些分子的改變伴隨著形態學和細胞學的改變。
多數的HPV的感染通過細胞介導的免疫反應(CMI)被清除,上皮內的樹突狀細胞和朗格漢姆鉅細胞觸發了CMI的發生,他們能夠識別HPV感染的細胞並激活Th1細胞引起細胞毒性的T淋巴細胞的產生。這些具有細胞毒作用的T淋巴細胞會攻擊HPV感染的細胞,最終導致感染及上皮內病變的清除。
當CMI反應不足時,病變就會繼續發展為侵襲性的宮頸癌。
流行病學
HPV感染最常見於性生活活躍的年輕女性。在歐洲,患病率高峰人群是十幾歲到二十幾歲;隨後,隨著年齡增長而下降;而第二高峰出現在五十歲以上的女性。在過去的幾十年,HPV感染率增加,可能導致了多數工業化國家二十世紀四十年代以後出生的婦女宮頸癌發生率增高。在歐洲國家,宮頸癌發病率及死亡率有很大差異。宮頸癌死亡率在芬蘭最低,羅馬尼亞最高,2004年世界年齡標準化率分別是1.1/100000和13.7/100000。
干預措施
細胞學篩查
最近,世界癌症研究機構(IARC)證實通過每3-5年進行良好組織的細胞學檢查可使宮頸癌發病率降低80%。儘管如此,細胞學篩查的覆蓋率和質量參差不齊,目前成功的篩查計劃只在北歐國家及意大利部分地區施行。
液狀細胞學檢查(LBC)減少了缺陷的塗片法的使用比例,與傳統塗片法比較其顯微鏡檢的時間短,並且還可繼續進行輔助的分子檢查(例如細胞學檢查不能定性時可進一步進行HPV檢測)。然而,LBC對檢查組織學確認的高度宮頸癌前病變缺乏足夠的靈敏度及特異度。
HPV檢測
由於人們對HPV感染與宮頸癌密切聯繫的認識加深,促使多種能檢測HPV核酸的系統產生,也促使預防及治療疫苗的產生。
HPV檢測可用於:
初步宮頸篩查
可細胞學檢查可疑病變
高度宮頸上皮內瘤變(CIN)治療後
作為第二、第三級應用,足夠的證據推薦目前的醫療活動中進行HPV檢測。
歐盟(EU)指南承認在良好控制下初步HPV篩查可作為試驗性檢測,但反對普遍應用。在HPV篩查和細胞學篩查的隨機對照試驗結果一出來,歐盟的有關政策可能會得到修改。
基於HPV的篩查在將來變為可能,以下兩點是必須的:
觀察到HPV篩查試驗陰性中CIN3累計發病率顯著下降
篩查陽性婦女需要後續進一步治療的比例有限
預防用HPV疫苗
預防性的實驗證實了,含有類病毒顆粒(VLPs)的疫苗安全且促使機體產生亞型特異性抗體,並能有效持續5年。將疫苗應用於尚未被HPV感染的婦女,這種疫苗能對同類型HPV的反覆感染及相關類型HPV感染引起的癌前病變提供良好的保護作用。
其中一種疫苗由Merck Sharp&Dohme(MSD)公司生產,在2006年獲美國及歐盟的批准
另一種獲批准的疫苗將在2007年發佈,由GlaxoSmithKline(GSK)生產
這兩種疫苗均含有HPV16和18的VLPs,70%宮頸癌發生由HPV16及18感染引起。MSD公司的疫苗還含有HPV6和11的VLPs,HPV6和11引起超過90%尖銳溼疣發生。據報道GSK公司的疫苗還能部分保護與HPV類型基因水平相關的HPV感染。
疫苗並不能保護已經HPV感染的婦女,因此,疫苗主要在性生活發生前應用,例如11-13歲的女孩。對25歲以上的婦女,篩查政策不應該因為疫苗接種而修改。並且由於疫苗不能預防所有致癌HPV類型,篩查不能排除,但可以開始得晚些、頻率低一些。然而,目前尚未發現數據能為疫苗接種婦女修改篩查策略。
總結
若通過施行有證據的、可接受及經濟上能承受的政策採取組織良好的預防措施,就能達到預防宮頸癌的高水平。而不提倡花費高、效果不確切的機會主義篩查。篩查的人群覆蓋率及質量應當最大化並有效監管。要採用新技術必須先對其有效性及化費/效果比進行徹底地評估。HPV疫苗接種給一級預防提供了新的方法,但在將來的20年不能排除篩查措施。
對於其他的HPV相關性癌症,如陰道癌、外陰癌、口咽部癌,預防性傳播病毒似乎是最佳策略。尚無證據顯示,HPV疫苗能保護除宮頸癌外的其他癌症。