为什么癌症筛查不能 "拯救生命"

　　我在上海有个很好的朋友，今天他们单位组织体检，检查出来HE4水平升高。真是出乎我的意外。HE4全称人类附睾蛋白4，被认为是卵巢癌比较敏感的标记物，目前的研究不少。不过我供职的医院还不能开展此项检查。上海一个体检中心居然能提供这么“高档”的项目，令人诧异。我的朋友年纪不大，一切如常，但是被这个“卵巢癌标记物”搞得非常焦虑。还有一次，在我的门诊，一位65岁的女性因为体检发现CA125升高而反复就诊，此外并无异常。这位来访者也是焦虑异常。最后她要求我开胃肠镜检查，我当然敬谢不敏，于是她扬长而去，把门摔得乒乓响。我猜，要不是我态度温和平淡，此人一定要大骂医生无良了。摔门算什么事，打医生才是真好（女）汉子呢。
　　我要是说，绝大部分体检根本不能改善预期寿命，那岂不是耸人听闻了？正好上周的BMJ发表了一篇Analysis，题目就是：为什么癌症筛查并不能“挽救生命”？作者给挽救生命打上引号，主要原因是研究发现，很多癌症筛查确实可以降低疾病特异的死亡率（即死于疾病的情况），但是并不能降低总体死亡率（死于所有原因的情况）。比如，一项有关癌症筛查的荟萃分析发现，10项研究里面有3项能够降级癌症特异的死亡率，但并不能降低总体死亡率。如果总体死亡率和癌症特异性死亡都能获得改善，那么总体死亡率的改善情况要超过癌症特异的死亡率。
　　这是为什么呢？作者认为，可能原因有二：研究的权重还不够；筛查的下游效应所致。
　　比如一项为期30年的直肠癌筛查研究中，粪便潜血检测可以显著降低结直肠癌的发生率（128 vs. 192/10,000人），但是总体死亡率几乎没有任何差别（7111 vs. 7109/10,000人，P = 0.97）。如果要达到10,000人中总体死亡率差别64人的80％权重，该研究需要扩大到5倍的样本量。另外，荟萃分析发现，粪便潜血试验显著增加非结直肠癌的死亡率，说明筛查的下游效应也可能部分地或完全地影响了疾病特异死亡的好处。
　　这样的筛查研究中的“非目标性死亡”（off-target deaths）和假阳性率、过度诊断等有关。举例来说，前列腺特异性抗原（PSA）导致了相当多的假阳性结果。相关的前列腺活检可能导致很严重的伤害，包括住院和死亡。另外，诊断前列腺癌的男性在诊断次年更多的人死于心脏病或自杀，甚至癌症治疗的合并症。
　　由于进一步检查造成的伤害、过度诊断和过度治疗，癌症筛查对死亡率影响的总体效果的复杂性，超过那些有明确目标终点的肿瘤。因此很多癌症筛查方案都被摒弃了，如胸片筛查肺癌，尿液筛查神经母细胞瘤，PSA筛查前列腺癌等。
　　筛查研究对死亡率好处需要进一步检查。比如，低剂量CT在严重吸烟人群中的筛查，尽管可以降低20％的肺癌相对死亡率和6.7％的相对总体死亡率，但是绝对的总体死亡率仅降低了0.46％，而且有几项严重的缺陷进一步限制了这有限的改善。胸片检查不仅不能降低特异性或总体的癌症死亡率，甚至有少部分证据发现肺部筛查会增加肺癌死亡率。如果对研究进行仔细甄别，CT导致的总体死亡率改善并无统计学意义。另外，在CT筛查导致的肺癌死亡率之外，严重并发症的发生率是总体死亡病例的两倍还多。一项系统性评价发现，进行CT筛查的患者生存时间并不优于对照组。
　　系统性评价发现公众对于筛查的好处过分热心，对其弊端则不愿接受。研究中发现68％的女性认为乳腺显像可以降低她们罹患乳腺癌低风险，62％认为筛查至少能减少一半的乳腺癌，75％认为10年的筛查能够减少10/1000的乳腺癌发生率。但目前对于乳腺筛查最乐观的估计也达不到这种水平。Cochrane回顾发现PSA不能降低前列腺癌相关死亡率，而乳腺显像不能减少乳腺癌死亡病例。
　　作为医师，应该对于癌症筛查的不确定性保持诚实和客观。瑞士医疗委员会不推荐钼靶显像，他们的证据发现每1000例女性接受钼靶显像，只能多增加1例乳腺癌病例（从4例到5例），但是非乳腺癌死亡仍然保持在39例甚至40例。如果非乳腺癌死亡保持相同水平，女性应该衡量筛查的利弊。如果筛查导致非乳腺癌死亡增加到40例，那么筛查女性无非只是减少了一种类型的死亡原因而已，其代价则是严重的患病率、焦虑和花费。至今超过60万例女性的研究并未发现乳腺癌现象能够降低总体死亡率。
　　筛查研究很少关注相关损害问题。在57项研究中仅有7项对过度诊断进行量化评估，仅有4％报告了假阳性结果。乳腺癌筛查的假阳性结果与社会心理压力密切相关，即使在诊断乳腺癌6个月后也是如此。超过60％的女性和12-13％接受PSA筛查的男性受假阳性率影响超过10年。一项肺癌的研究（NLST）中，39.1％的人至少有一次阳性结果，其中96.4％是假阳性。这项研究中，18％诊断肺癌的患者为过度诊断。而三分之一的乳腺癌患者为过度诊断。
　　那么，我们究竟怎么才能知晓筛查是否能够“挽救生命”呢？主要还是研究样本的问题。研究者推测，根据结直肠癌筛查研究，需要410万参与者才能发现筛查能够降低总体死亡率，而疾病特异的死亡研究仅需15万参与者。当然研究的花费惊人，但是一旦得出结论，其经济效益则远远超过研究花费。
　　政治权利，经济资源和公众医院往往是阻碍支持全面科学探索的障碍。在这些问题上取得共识也需要时间和努力。没有随机对照研究发现宫颈癌筛查能够导致总体死亡率下降的，但是流行病学倾向于这方面的好处（尽管没有证据）。结肠镜的研究也有类似现象。
　　目前人群倾向于前列腺癌和乳腺癌筛查都在下降，但是是否和筛查有关尚不清楚。早期乳腺癌的检出并不能降低晚期病变的比例。前列腺癌的荟萃分析发现目前筛查的参与者可能并不从中收益。
　　总之，作者认为，对很多人而言，减少筛查可能是理性和明智的。就像ACSO首席科学和医疗官员说的那样：We must be honest about what we know, what we don’t know, and what we simply believe.
　　我个人认为，生命的奥秘广大渊深，我们在健康和寿命上的巨大进步其背后有很多因素与推动力。如果对现代医学的力量膜拜信仰，其实距离另一种迷信也不远了。我们需要对筛查和体检的花费、影响和效益客观评估和如实表述。